本发明专利技术提供式Ⅰ的化合物或其药学可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物。本发明专利技术还提供所述化合物在治疗或预防由甲状腺受体介导的病况中的应用。式Ⅰ，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、ｎ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｗ和Ｒ↑［５］如说明书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为甲状腺受体激动剂或部分激动剂的化合物和这些化合物用于治疗目的的用途。
技术介绍
虽然人们已经很好地认识到甲状腺激素在调节人体代谢中的广泛作用，但是对于发现和开发用于改善甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退治疗的新的特异性药物却比较缓慢。这也限制了开发用于其他重要的临床适应证治疗的甲状腺激动剂和拮抗剂，例如血胆固醇过多、血脂异常、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化和心脏病。甲状腺激素影响几乎身体中每个细胞的代谢。当处于平常水平时，该激素能维持体重、代谢率、体温和心境，并影响血清脂蛋白的血液水平。因此在甲状腺功能减退中有体重增加、LDL胆固醇高水平和抑郁。在甲状腺功能亢进中，这些激素使得体重降低、代谢亢进、血清LDL胆固醇降低、心律不齐、心力衰竭、肌无力、绝经妇女的骨损失、及焦虑。现在甲状腺激素主要用于甲状腺机能减退患者的替代疗法。用L-甲状腺素治疗能使代谢功能恢复正常，并能容易地用常规的血清测定促甲状腺激素(TSH)、甲状腺素(3，5，3′，5′-四碘-L-甲腺原氨酸，或T4)和三碘甲腺原氨酸(3，5，3′-三碘-L-甲腺原氨酸，或T3)的水平而进行监测。但是，替代疗法，特别是对于老年个体来说，可能会由于甲状腺激素的某些有害作用而受到限制。此外，如果副作用可以最小化或者完全清除，甲状腺激素的某些作用可能在非甲状腺疾病的治疗中也是有用的。这些潜在的有用影响包括，例如降低血清LDL水平、降低体重、改善抑郁和刺激骨形成。先前对甲状腺激素用于药理学治疗这些疾病的尝试，受到了甲状腺功能亢进现象特别是心血管毒性的限制。此外，有用的甲状腺激动剂药物应当使由于局部诱导甲状腺机能减退而导致发生不期望后果的潜在可能性最小化，所谓局部诱导甲状腺机能减退即在某些组织或器官中甲状腺激素活性低于正常水平。这是有可能出现的，因为循环中甲状腺激素激动剂浓度增加可以导致脑垂体抑制促甲状腺激素(TSH)分泌，而使甲状腺合成的甲状腺素减少(负反馈控制)。由于内源性甲状腺激素水平下降，局部的甲状腺功能减退可能发生，无论如何施用甲状腺激动剂都不能补偿特定组织中内源性激素水平下降。期望开发特异性和选择性甲状腺激素受体的配体，特别是甲状腺激素受体的激动剂，以导致这些常见疾病的特异性治疗，同时避免天然甲状腺激素的心血管和其他毒性。通过选择性组织吸收或排出、局部或局限性递送、通过与激动剂连接的其他配体靶向细胞和靶向受体亚型，可以获得组织选择性甲状腺激素激动剂。用组织特异性方法选择性调节甲状腺激素应答基因也能实现组织选择性。因此，人们希望，作为甲状腺激素受体配体、特别是甲状腺激素受体的选择性激动剂的化合物，可以用于治疗或预防与甲状腺激素活性相关的疾病或病症，例如(1)血胆固醇过多、血脂异常或由于血液或组织脂水平不平衡而显示的任何其他的脂质疾病；(2)动脉粥样硬化；(3)具有甲状腺功能减退并有心血管并发症危险的老年患者的替代疗法；(4)具有亚临床甲状腺功能减退并有心血管并发症危险的老年患者的替代疗法；(5)肥胖；(6)糖尿病；(7)抑郁；(8)骨质疏松症(特别是与骨重吸收抑制剂联用)；(9)甲状腺肿；(10)甲状腺癌；(11)心血管疾病或充血性心力衰竭；(12)青光眼；和(13)皮肤疾病。专利技术简述本专利技术提供式(I)的化合物或其药学可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物， 其中R1选自-SO2R6、-SOR6和-C(O)R6；R6选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-3烷基、苯基和C1-7杂环基，所述烷基、烯基或炔基或上述基团的一部分任选地用1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；所述环烷基、芳基或杂环基或者上述基团的一部分任选地用1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基和三卤代C1-4烷基的基团取代；每个R2各自独立地选自卤素、巯基、硝基、氰基、烷氧基、-CO2Rc、-CONHRc、-CHO、-SO2R6、-SO2NHR6、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHR1和N(R1)2，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选地用1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、甲氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、巯基、硝基、氰基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；n是0、1、2或3；Y和Y′一起是-C(Ra′)＝C(Ra′)-，或作为替代，Y和Y’各自独立地选自氧、硫和-CH(Ra)-，条件是Y和Y′中至少一个是-CH(Ra)-，进一步的条件是当Y和Y′中的一个是氧或硫时，Ra是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；Ra选自氢、卤素、羟基、巯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、一氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；Ra′选自氢、卤素、巯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、一氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；R3和R4各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、一氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基；W选自C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-3亚炔基、N(Rb)-C1-3亚烷基、C(O)-C1-3亚烷基、S-C1-3亚烷基、O-C1-3亚烷基、C1-3亚烷基-O-C1-3亚烷基、C(O)NH-C1-3亚烷基和NH(CO)-C0-3亚烷基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基或上述基团的一部分任选地被1或2个选自羟基、巯基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、二卤代C1-3烷基、三卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、二卤代C1-3烷氧基和三卤代C1-3烷氧基的基团取代；Rb选自氢、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；R5选自-CO2Rc、-PO(ORc)2、-PO(ORc)NH2、-SO2ORc、-COCO2Rc、CONRcORc、-SO2NHRc、NHSO2Rc′、-CONHSO2Rc和-SO2NHCORc；每个Rc各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；Rc′选自Rc、C5-10芳基和被1、2或3个独立地选自氨基、羟基、卤素和C1-4烷基的基团取代的C5-10芳基；令人惊奇地发现，本专利技术的化合物是甲状腺受体的配体，特别是甲状腺受体的激动剂或部分激动剂。因此，所述化合物可以用于治疗或者预防与甲状腺受体活性相关的病况。专利技术详述式(I)的化合物可以包含手性(不对称)中心或者该分子作为一个整体是手性的。这些个体的立体异构体(对映体和非对映体)和它们的混合物也在本专利技术的范围内。优选地，R1选自-SO2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的酯、酰胺、溶剂合物或盐，包括所述酯或酰胺的盐以及所述酯、酰胺或盐的溶剂合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］选自－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＳＯＲ↑［６］和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］； Ｒ↑［６］选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８］烯基、Ｃ↓［２－８］炔基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基、苯基和Ｃ↓［１－７］杂环基，所述烷基、烯基或炔基或上述基团的一部分任选被１、２或３个独立地选自卤素、羟基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代；所述环烷基、芳基或杂环基或者上述基团的一部分任选被１、２或３个独立地选自卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、二卤代Ｃ↓［１－４］烷基和三卤代Ｃ↓［１－４］烷基的基团取代； 每个Ｒ↑［２］独立地选自卤素、巯基、硝基、氰基、烷氧基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｃ］、－ＣＯＮＨＲ↑［ｃ］、－ＣＨＯ、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［６］、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、ＮＨＲ↑［１］和Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选被１、２或３个选自卤素、羟基、甲氧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、巯基、硝基、氰基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的基团取代； ｎ是０、１、２或３； Ｙ和Ｙ′一起是－Ｃ（Ｒ↑［ａ′］）＝Ｃ（Ｒ↑［ａ′］）－， 或作为替代，Ｙ和Ｙ′独立地选自氧、硫和－ＣＨ（Ｒ↑［ａ］）－，条件是Ｙ和Ｙ′中至少一个是－ＣＨ（Ｒ↑［ａ］）－，进一步的条件是当Ｙ和Ｙ′中的一个是氧或硫时，Ｒ↑［ａ］是氢、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基； Ｒ↑［ａ］选自氢、卤素、羟基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、一氟甲硫基、二氟甲硫基和三氟甲硫基； Ｒ↑［ａ′］选自氢、卤素、巯基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安娜玛丽亚加西亚科拉佐，托马斯安德斯威尔逊埃里克松，尼拉伊加尔格，安东约阿基姆勒夫斯泰特，托马斯弗雷德里克汉松，
申请(专利权)人：卡罗生物股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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