化合物在制备抗病毒药物中的应用制造技术

本申请公开了化合物在制备抗病毒药物中的应用。在本申请的一个实施例中，通过实验验证了二氢杨梅素的体外抗单纯疱疹病毒I型的活性，能够抑制病毒增值和相关基因表达，且毒性较低，可以获得较高的治疗指数。同时证实了二氢杨梅素抗单纯疱疹病毒的作用机制与其抑制TLR9依赖的炎症反应通路相关。本申请的一个实施例中，揭示了二氢杨梅素具有作为一种新型抗单纯疱疹病毒药物的潜在价值，可在制备抗单纯疱疹病毒药物中进行应用。

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备抗病毒药物中的应用
本专利技术属医药领域，具体涉及化合物在制备抗病毒药物中的应用。
技术介绍
单纯疱疹病毒属于疱疹病毒科α病毒亚科，为DNA病毒，病毒质粒大小约180纳米。病毒一般经呼吸道、生殖器黏膜以及破损皮肤进入体内，潜居于人体正常黏膜、血液、唾液及感觉神经节细胞内。人群中90％以上的人曾感染过单纯疱疹病毒,当机体抵抗力下降时，体内潜伏的单纯疱疹病毒被激活而发病。根据抗原性的差别目前把该病毒分为I型和II型，人类是其唯一宿主。I型单纯疱疹病毒(HSV-1)主要感染面部的皮肤和粘膜，引起口唇性疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑病等疾病；II型单纯疱疹病毒(HSV-2)多为性接触传播，入侵皮肤黏膜交界处，导致生殖器疱疹。HSV-1感染可能与唇癌有关，而HSV-2感染则可能与子宫颈癌的发生有关，因此世界各国都十分重视对HSV及其感染的研究和控制。流行病学调查表明病毒性角膜炎以单纯疱疹病毒感染最为常见，其中HSV-1致病率高达90％，该病病程长、反复发作，最终可导致角膜白斑、角膜新生血管增生、角膜溃疡甚至穿孔等而严重危害患者的神功能。但目前仍未有针对HSV的有效预防性疫苗，普遍采用洛韦类(如阿昔洛韦、更昔洛韦)核苷类似物进行治疗，通过三种方式中止单纯病症病毒的复制：1)竞争性抑制病毒DNA聚合酶；2)进入并终止延长的病毒DNA链；3)灭活病毒DNA聚合酶。一旦病毒DNA聚合酶发生突破，极易出现耐药毒株并产生交叉耐药现象，特别是艾滋病毒感染合并HSV感染者，其耐药毒株产生的频率更高。因此研发新作用靶点的抗HSV药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备抗病毒药物中的应用。本专利技术进一步的目的在于提供一种抗病毒药物，可以治疗或预防病毒感染。本专利技术进一步的目的在于提供一种抗病毒药物，可以抑制病毒的复制。一方面，本专利技术提供了式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备抗病毒药物中的应用，所述病毒选自单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、冠状病毒中的至少一种其中，R1-R6各自独立地为氢，羟基，甲氧基或卤素。在一些实施方案中，R1选自氢，R2-R6分别独立地为氢、羟基或甲氧基。在一些实施方案中，R1选自氢，R2-R6中至少一个为羟基。在一些实施方案中，R1选自氢，R2-R6中至少一个为甲氧基。在一些实施方案中，R1选自羟基，R2-R6分别独立地为氢、羟基或甲氧基。在一些实施方案中，R1选自羟基，R2-R6中至少一个为羟基。在一些实施方案中，R1选自羟基，R2-R6中至少一个为甲氧基。在一些实施方案中，R1选自甲氧基，R2-R6分别独立地为氢、羟基或甲氧基。在一些实施方案中，R1选自甲氧基，R2-R6中至少一个为羟基。在一些实施方案中，R1选自甲氧基，R2-R6中至少一个为甲氧基。在一些实施方案中，R1-R6中包括5个羟基。在一些实施方案中，R1-R6全部为羟基。在一些实施方案中，所述化合物选自二氢杨梅素。在一些实施方案中，所述二氢杨梅素具有式II所示的结构式：二氢杨梅素(dihydromyricelin，DHM)，又称蛇葡萄素(ampelopsin)，二氢杨梅树皮素、双氢杨梅素等，首先由Kotake和Kubota于1940年从蛇葡萄属植物楝叶玉葡萄(Ampelopsismeliaefolia)的叶中分离得到，是一种二氢黄酮醇类黄酮化合物，化学结构为3,5,7,3',4',5'-六羟基-2,3-双氢黄酮醇。二氢杨梅素广泛存在于蛇葡萄科蛇葡萄属植物中，在医药、保健、食品、畜牧、饲料等多个领域具有重要的应用价值。二氢杨梅素是清热解毒中药显齿蛇葡萄的主要药效物质基础，体现了显齿蛇葡萄的清热解毒、利湿消肿等功效(《全国中草药汇编》，第3版，王国强)。现代药理研究也证明，二杨梅素具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降压、降糖、降脂及提高免疫力等多种药理活性，但其抗病毒作用研究甚少，仅见专利技术专利(申请公布号CN108354923A；CN109512814A)公开二氢杨梅素可抑制H1N1型甲型流感病毒；专利技术专利(申请公布号CN108524489A)公开二氢杨梅素可抑制人类免疫缺陷病毒；专利技术专利(申请公布号CN107311973A)公开二氢杨梅素衍生物对乙肝病毒有抑制活性；专利技术专利(申请公布号CN1605335A)公开含有二氢杨梅素和杨梅素的组合物体外具抗乙肝病毒活性和在鸭体内具抗鸭乙肝病毒活性的报道。但未见二氢杨梅素抗单纯疱疹病毒的相关文献和专利报道。本申请通过实验发现，二氢杨梅素具有显著的抗HSV活性，可用于制备抗单纯疱疹病毒药物，具有很好的应用前景。具体地，二氢杨梅素在体外对HSV具有明显抑制作用，其作用机制与抑制Toll样受体9(TLR9)依赖的炎症反应通路相关。一方面，本申请提供了式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备病毒抑制剂方面的应用，所述病毒选自单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、冠状病毒中的至少一种。一方面，本申请提供了式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备治疗或缓解疾病或病症的药物中的应用：所述的疾病或病症选自单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、冠状病毒中的一种或多种感染引起的疾病或病症。一方面，本申请提供了一种抗病毒的药物组合物，包括作为第一有效成分的I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体和第二有效成分，所述第二成分选自与第一有效成分无拮抗作用的抗病毒物质。在一些实施方案中，所述化合物如前述所示。在一些实施方案中，所述的单纯疱疹病毒选自单纯疱疹病毒I型或II型中的一种或两种。在一些实施方案中，所述甲型流感病毒选自H1N1或H3N2型中的一种或两种。在一些实施方案中，所述冠状病毒选自SARS-CoV-2新型冠状病毒。在一些实施方案中，所述抗病毒为治疗或预防病毒感染。在一些实施方案中，所述抗病毒为抑制病毒复制。一方面，本申请提供了式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备基因抑制剂方面的应用，所述基因选自ICP4、ICP22、ICP8、UL42、gB、VP1/2中的至少一种。在一些实施方案中，所述药物或药物组合物的试剂型选自药学上允许的任意一种剂型。在一些实施方案中，所述剂型选自片剂，颗粒剂，胶囊剂、丸剂、口服液、注射液、脂质体中的一种或多种。在一些实施方案中，所述药物/药物组合物的给药方式选自口服给药、局部给药、鼻内给药、全身给药、静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、脑室内给药、鞘内给药或透皮给药中的一种或多种。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备抗病毒药物中的应用，所述病毒选自单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、冠状病毒中的至少一种/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备抗病毒药物中的应用，所述病毒选自单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、冠状病毒中的至少一种



其中，R1-R6各自独立地为氢，羟基，甲氧基或卤素。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1选自氢，R2-R6分别独立地为氢、羟基或甲氧基；
优选地，R1选自氢，R2-R6中至少一个为羟基；
优选地，R1选自氢，R2-R6中至少一个为甲氧基；
优选地，R1选自羟基，R2-R6分别独立地为氢、羟基或甲氧基；
优选地，R1选自羟基，R2-R6中至少一个为羟基；
优选地，R1选自羟基，R2-R6中至少一个为甲氧基；
优选地，R1选自甲氧基，R2-R6分别独立地为氢、羟基或甲氧基；
优选地，R1选自甲氧基，R2-R6中至少一个为羟基；
优选地，R1选自甲氧基，R2-R6中至少一个为甲氧基；
优选地，R1-R6中包括5个羟基；
优选地，R1-R6全部为羟基。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物选自二氢杨梅素；
优选地，所述二氢杨梅素具有式II所示的结构式：





4.式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同分异构体在制备病毒抑制剂方面的应用，所述病毒选自单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、冠状病毒中的至少一种。


5.式I所示的化合物或其衍生物、或其药学上可接受的盐或酯、溶剂化合物、互变异构体、同...

【专利技术属性】
技术研发人员：方建国，周海云，施春阳，王文清，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属同济医院，
类型：发明
国别省市：湖北;42