本发明专利技术涉及新抗体，其能够特异性结合人胰岛素样生长因子Ｉ受体ＩＧＦ－ＩＲ和／或能够特异性抑制所述ＩＧＦ－ＩＲ的酪氨酸激酶活性，尤其是鼠、嵌合和人源化来源的单克隆抗体，以及编码这些抗体的氨基酸和核酸序列。本发明专利技术也包含这些抗体作为用于预防性和／或治疗性处理过表达ＩＧＲ－ＩＲ的癌症或者与所述受体过表达相关的任何疾病的药物的用途，以及这些抗体在诊断与ＩＧＦ－ＩＲ过表达相关疾病的方法或试剂盒中的用途。最后本发明专利技术包含产品和／或组合物，其包含这些抗体与抗ＥＧＦＲ抗体和／或抗ＶＥＧＦ抗体和／或抗参与肿瘤进展或转移的其他生长因子的抗体和／或化合物和／或抗癌剂或与毒素偶联的药剂的组合，及其用于预防和／或治疗某些癌症的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新抗-1GF-1R抗体及其用途本专利技术涉及新抗体，其能够特异性结合人胰岛素样生长因子I受体IGF-1R和/或能够特异性抑制所述IGF-1R的酪氨酸激酶活性，尤其是鼠、嵌合和人源化来源的单克隆抗体，以及编码这些抗体的氨基酸和核酸序列。本专利技术也包含这些抗体作为用于预防性和/或治疗性处理过表达IGR-1R的癌症或者与所述受体过表达相关的任何疾病的药物的用途，以及这些抗体在诊断与IGF-1R过表达相关疾病的方法或试剂盒中的用途。最后本专利技术包含产品和/或组合物，其包含这些抗体与抗EGFR抗体和/或抗VEGF抗体和/或抗参与肿瘤进展或转移的其他生长因子的抗体和/或化合物和/或抗癌剂或与毒素偶联的药剂的组合，及其用于预防和/或治疗某些癌症的用途。被称为IGF-1R的胰岛素样生长因子I受体是已经充分描述的受体，具有与胰岛素受体IR 70%同源性的酪氨酸激酶活性。IGF-1R是分子量约为350，000的糖蛋白。它是异四聚体受体，其中通过二硫桥连接的每一半由细胞外α-亚基和跨膜β-亚基组成。IGF-1R以非常高亲和力(Kd#lnM)结合IGFl和IGF2，但也能够以低100-1000倍的亲和力结合胰岛素。相反，IR以非常高亲和力结合胰岛素，而IGF仅以低100倍的亲和力结合至胰岛素受体。尽管位于α-亚基的富含半胱氨酸区域和亚基C-端部分分别具有较低同源性区段，但是IGF-1R和IR的酪氨酸激酶结构域具有非常高的序列同源性。在α-亚基中观察到的序列差异位于配体结合区段，因此是在IGF-1R和IR分别对IGF和胰岛素的相对亲和力的起源处。β -亚基C-端部分的差异导致两种受体信号途径的分化；IGF-1R介导促有丝分裂、分化和抗凋亡作用，而IR活化主要涉及代谢途径水平的作用(Baserga et al., Bioehim.Biophys.Acta, 1332:F105_126,1997 ；Baserga R., Exp.Cell.Res.，253: 1-6,1999)。配体与受体细胞外结构域的结合活化了细胞质酪氨酸激酶蛋白质。激酶活化又涉及刺激不同的细胞内底物，包括 IRS_l、IRS_2、Shc 和 Grb 10 (Peruzzi F.et al., J.CancerRes.Clin.0ncol.，125:166-173，1999)。IGF-1R 的两种主要底物是 IRS 和 She，其通过活化大量的下游效应物，介导 与IGF附着至该受体相关的大部分生长和分化作用。因此底物可用性可控制与IGF-1R活化相关的最终生物作用。当IRS-1占优势时，细胞趋向增殖和转化。当 Shc 占优势时，细胞趋向分化(Valentinis B.et al.，J.Biol.Chem.274:12423-12430，1999)。似乎参与抗凋亡保护作用的主要途径是磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3激酶)途径(Prisco M.et al., Horm.Metab.Res.,31:80-89,1999 ；Peruzzi F.et al., J.Cancer Res.Clin.0ncol.，125:166-173,1999)。近十年中IGF系统在癌症发生中的作用已经成为大量研究的主题。这种兴趣是在发现以下事实之后:除了促有丝分裂和抗凋亡特性以外，建立和维持转化表型似乎也需要IGF-1R0事实上，已经在大量不同的细胞中明确，IGF-1R过量表达或者组成性活化，导致细胞在无胎牛血清的培养基中不依赖于支持物的生长，并导致在裸鼠中形成肿瘤。这本身不是独有性质，因为大量不同的过表达基因的产物可以转化细胞，包括很多的生长因子受体。然而，已经明确证实IGF-1R在转化中主要作用的关键发现已经证实，IGF-1R编码基因已经灭活的R-细胞对通常能转化细胞的不同因子完全有抗性，这些因子如牛乳头瘤病毒的E5蛋白、EGFR或TOGFR的过表达、SV40的T抗原、活化ras或最后两种因子的组合(SellC.et al., Proc.Natl.Acad.Sc1., USA, 90:11217-11221,1993 ；Sell C.et al., Mol.Cell.Biol.,14:3604-3612,1994 ；Morrione A.J., Virol.,69:5300-5303,1995；Coppola D.etal.，Mol.Cell.Biol.，14:4588-4595,1994 ；DeAngelis T.et al.，J.Cell.Physiol, 164:214-221，1995)。IGF-1R在大量不同肿瘤和肿瘤系中表达，并且IGF通过其与IGF-1R的附着促进肿瘤生长。IGF-1R在癌症发生中作用的其他争论来自使用抗该受体的鼠单克隆抗体或者使用IGF-1R显性负突变体的研究。实际上，抗IGF-1R的鼠单克隆抗体抑制大量培养细胞系的增殖和体内肿瘤细胞的生长(Arteaga C.et al.，Cancer Res.,49:6237-6241,1989 ；Li et al., Biochem.Biophys.Res.Com., 196:92-98,1993 ；Zia F.et al., J.Cell.Biol.,24:269-275,1996 ；Scotlandi K.et al.,Cancer Res.，58:4127-4131,1998)。与之相似在Jiang等人的工作中(Oncogene，18:6071-6077,1999)也已经显示IGF-1R的显性负突变体能够抑制肿瘤增殖。癌症病理学的特征在于失控的细胞生长。在几种癌中，生长因子特异性结合它们的受体，然后将生长、转化和/或存活信号传递至肿瘤细胞。肿瘤细胞表面上生长因子受体的过表达被大量描述(Salomon D.S.et al.，Crit.Rev.0ncol.Hemato1.，1995,19:183 ；Burrow S.et al., J.Surg.0ncol., 1998,69:21 ；Hakam A.et al., Hum.Pathol., 1999,30: 1128 ；Railo M.J.et al., Eur.J.Cancer, 1994, 30:307 ；Happerfield L.C.et al.，J.Pathol.，1997，183:412)。这种过表达或异常活化导致直接干扰细胞生长调节机制，也可以影响细胞对经典化疗或放疗诱导凋亡的敏感性。在最近几年 间，已经表明用各自的人源化(herceptin )或嵌合(C225)抗体靶向肿瘤细胞表面过表达的生长因子受体如EGFR或Her2/neU，导致患者中肿瘤生长的显著抑制并导致经典化学疗法治疗功效的显著增加(Carter P.,Nature Rev.Cancer, 2001,1 (2):118 ；Hortobagyi G.N., Semin.0ncol.,2001,28:43 ；Herbst R.S.et al., Semin.0ncol,2002,29:27)。在一些临床前研究中，其他受体如IGF-1R或VEGF_R(血管内皮生长因子受体)已经被鉴定为潜在靶标。更具体而言，IGF-1R是酪氨酸激酶受体的一部分。它显示与胰岛素受体(IR)的高度同源性，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离抗体或其功能片段之一，所述抗体或其所述片段之一能够结合至人胰岛素样生长因子Ｉ受体ＩＧＦ－ＩＲ并且，如果必要，抑制其配体ＩＧＦ１和／或ＩＧＦ２的天然附着，和／或能够特异性抑制所述ＩＧＦ－ＩＲ的酪氨酸激酶活性，其特征在于其包含一种轻链，所述轻链包含选自序列ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１、２或３的ＣＤＲ的至少一种互补决定区ＣＤＲ，或者在最优比对后其序列与序列ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．１、２或３具有至少８０％一致性的至少一种ＣＤＲ，或者其特征在于其包含一种重链，所述重链包含选自序列ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．４、５和６的ＣＤＲ的至少一种ＣＤＲ，或者在最优比对后其序列与序列ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ．４、５和６具有至少８０％一致性的至少一种ＣＤＲ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：利莱昂斯格奇，纳塔莉科尔巴兰，
申请(专利权)人：皮埃尔法布尔制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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