用于哮喘的生长因子治疗制造技术

本发明专利技术涉及对于治疗或防止哮喘患者的１０种支气管上皮损害的生长因子的用途，所述生长因子是表皮生长因子（ＥＧＦ）类似物、ＫＧＦ或ＫＧＦ类似物。用于该目的的适合的ＥＧＦ类似物靶向ＥＧＦ受体并在哮喘患者中显示与气道成纤维细胞相比促进支气管上皮细胞优先增殖的能力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对于哮喘的治疗介入的新策略。特别是，它涉及某些上皮生长因子(EGF)类似物的用途，涉及靶向、或防止哮喘患者中的支气管上皮细胞的损害。它也涉及用于相同治疗目的的角质形成细胞生长因子(KGF)或KGF类似物的备选用途。
技术介绍
哮喘是一种气道的慢性炎性病症，其中所述气道响应于常见的环境因素而收缩，所述环境因素诸如变态反应原(例如室内尘螨)、病毒感染和大气污染物，导致透不过气、喘息和咳嗽。所述疾病随着对于所述气道的上皮细胞衬里的反复炎性损害和对于所述气道壁的结构交替(重建)而发展(Holgate，S.T.(1999)J.Allergy Clin.Immunol.104，11139-11146)。对于哮喘主要依靠的治疗是通过减少气道收缩缓解哮喘症状的支气管扩张药，和减少炎症的皮质类固醇。然而，在急性和慢性哮喘的患者组织中，所述气道中的重建导致疾病进展和对于皮质类固醇治疗的耐受性。这些不良控制的患者导致大于哮喘治疗总成本的40％。关于急性和慢性哮喘患者中气道上皮细胞损害的属性已经知道了很多，然而以前还没有直接靶向该问题的临床有效的方法。这类损害的特征是带有结构改变的高度异常的支气管上皮，所述结构改变涉及柱状细胞从它们的基部附属物分离。在该受损结构之下，存在增加数量的沉积间质胶原的上皮下成肌纤维细胞，引起上皮下的基膜变厚和增加的密度。在显示广泛支气管上皮细胞损害的哮喘患者中，这样的上皮表示生长停滞的标志(Puddicombe等，(2003)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.28，61-68)并且恢复所述上皮细胞屏蔽的增殖证据很少(Demoly等，(1994)Am.J.Respir.Crit.Care Med.150，214-217)。慢性哮喘中延长的上皮细胞修复增强所述上皮细胞的间充质(mesenchmyal)营养单位(EMTU)之内的细胞-细胞通讯，导致肌成纤维细胞活化和进入黏膜下层的重建反应的传播(Holgate等(2000)J.Allergy Clin.Immunol.105，193-204)和HolgateDavies(2001)The Immunologist，8，131-135))。在EMTU之内的介体维持炎症，同时过敏性的介体(Th-2细胞因子)与EMTU反应而增强或放大这些反应(Richter等(2001)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25，385-391；Davies等(2003)J.Allergy Clin.Immunol，111，215-225)。因而相信损伤上皮细胞的损伤-修复周期中的失败在异常上皮细胞-间充质相互作用的发展中起重要作用。美国专利号5,455,226提出EGF用于伴有支气管上皮损害的支气管肺病理的治疗。然而，所述说明书没有提供哮喘治疗中使用EGF的特定方向并且不认为EGF在哮喘治疗中具有任何临床价值。实际上，它预期会加重哮喘中现有的上皮下的纤维化。这通过气道上皮细胞损伤的转基因鼠模型中的人转化生长因子α(TGFα)的超表达的研究证实。TGFα是EGF的结构同系物并且是EGF受体的配体。在所述研究模型中，TGFα导致显著的气道纤维化(Korfhagen等，Respiratory epithelial cell expression of humantransforming growth factor-alpha induces lung fibrosis in transgenic mice.J.Clin.Invest.(1994)93，1691-1699)。在美国专利号5,455,226中具体提到的人支气管上皮的唯一损害是有纤毛的呼吸上皮细胞损伤，所述损伤由意外的中毒、支气管肺的感染、慢性支气管炎和肺气肿引起。而且，使用EGF以治疗这样损伤的提议仅依赖于证明人呼吸上皮的体外损伤模型上的EGF有益效果，所述模型主要依赖于上皮细胞迁移而不是所述上皮细胞开始增殖反应的能力缺陷。由此，这样的模型不是用于哮喘患者中的上皮细胞损害和气道重建的好模型。而且，预先不知道损伤的哮喘上皮中的损伤-修复周期中的失败是否由于哮喘上皮细胞开始增殖反应的能力内在缺陷或者由于存在诸如作为上皮细胞生长拮抗剂的TGFβ的因子，或者二者的组合。目前已经发现来自人哮喘患者的支气管上皮细胞需要外源的EGF用于原代培养中最大增殖，然而来自相同病症之下的非-哮喘患者的支气管上皮细胞的增殖不受该生长因子的影响。该观察对于提出一种用于靶向或防止哮喘患者中的上皮损害的新策略提供基础，其依赖于EGF的非天然的、重组体类似物的使用，与气道成纤维细胞相比，所述类似物显示促进这样的支气管上皮细胞增殖的选择性能力。经由实例，在Puddicombe等(1996)J.Biol.Chem.271，30392-30397中公开了这样一种EGF类似物。那篇论文公开了嵌合的生长因子，其中小鼠EGF的羧基末端11个氨基酸残基用小鼠TGFα相应的7个氨基酸残基替代(mEGF/TGFα44-50；参见附图说明图1)。与EGF相比较，发现该嵌合的生长因子对于EGF受体(EGFR)具有相对低的亲合性，并且正如所料，当在正常的人包皮成纤维细胞上测试时，该嵌合的生长因子是不良的促细胞分裂剂。相反，当在NR6/HER细胞(用人EGFR转染的NR6小鼠成纤维细胞)上测试时，嵌合的生长因子是比通过它的亲合性预测的还更有效的促细胞分裂剂(即超激动剂(superagonist))。已经用数个遗传修饰的EGFR配体观察了该超激动剂活性，并且认为该激动剂活性是由于EGFR结合和低亲和配体解离的重复周期并由于活化的EGFR的备选运输(trafficking)(Lenferink等(1998)Differential endocytic routing ofhomo-and hetero-dimeric ErbB tyrosine kinases confers signaling superiorityto receptor heterodimers.EMBO J.17，3385-3397；Lenferink等(2000)Superagonistic activation of ErbB-1 by EGF-related growth factors withenhanced association and dissociation rate constants.J.Biol.Chem.275，26748-53)。然而，本专利技术人认为用于测量所述超激动剂反应的细胞被遗传修饰以在比正常成纤维细胞中发现的约10×高的水平上表达EGFR。因为该水平的EGFR表达是上皮细胞的特征，所以本专利技术人认为所述配体可以证明上皮细胞的有效激活剂并且，因而，可以提供在哮喘治疗中有用的对于具有纤维化-不足性质的上皮生长因子所需要的选择性。本专利技术人目前已经在有丝分裂发生测定中利用H292人支气管上皮细胞系、建立的支气管上皮细胞模型、和人气道成纤维细胞测试了该重组体嵌合生长因子，并且发现它在支气管上皮细胞上显示高约100倍的促进DNA合成的能力。因此，目前将该嵌合的生长因子，其种类同系物，特别是其人同系物，及其在气道成纤维细胞存在下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生长因子在制备用于治疗或防止哮喘患者中支气管上皮损害的药物中的用途，所述生长因子是表皮生长因子（ＥＧＦ）类似物、角质形成细胞生长因子（ＫＧＦ）或ＫＧＦ类似物，所述ＥＧＦ类似物靶向ＥＧＦ受体并在所述患者中显示与气道成纤维细胞相比促进支气管上皮细胞优先增殖的能力。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐娜伊丽莎白戴维斯，史蒂芬T霍尔盖特，林恩塞M汉密尔顿，萨拉玛格丽特普迪库姆，奥德丽里克特，
申请(专利权)人：南安普敦大学，
类型：发明
国别省市：GB[]