本发明专利技术公开了胡黄连素二聚体类似物衍生物在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用。该胡黄连素二聚体类似物衍生物的结构式如式I所示。本发明专利技术中发现胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在帕金森病体外细胞模型上，显示出比母体化合物胡黄连素更优的药效活性，且其可以明显改善帕金森病模型小鼠的行为学，增加黑质致密部多巴胺能神经元数量，提高纹状体内多巴胺和3,4‑二羟基苯乙酸水平。因此，可将胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐制成相关药物或保健品，用于防治帕金森病。
【技术实现步骤摘要】
胡黄连素二聚体类似物衍生物在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用
本专利技术属于医药
，涉及一种胡黄连素二聚体类似物衍生物在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用，特别涉及一种胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用。
技术介绍
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又称“震颤麻痹”，是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。帕金森病是临床上难以治愈的疾病，对患者身心健康和社会经济压力都带来很大的影响。帕金森病最主要的病理特征就是中脑黑质的多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，伴随着α-突触核蛋白(α-synuclein)为主要成分的路易小体的形成。中脑黑质致密部多巴胺能神经元的大量丢失，可导致纹状体DA水平显著减少而乙酰胆碱水平相对增多，打破两者之间的平衡，从而出现PD的临床症状。至今，PD的发病机制仍不十分明确，氧化应激、炎症反应、遗传因素、年龄老化等都可能涉及到PD的发生发展，其中从氧化应激与炎症反应水平来探究PD的发病机制仍是目前的研究热点。众所周知，线粒体作为细胞的能量生产场所，为机体提供大量的ATP。当神经元细胞中的线粒体受到损伤之后，无法为神经元提供足够多的能量而导致神经细胞的变性死亡。同时，线粒体呼吸链功能紊乱也会导致大量的活性氧(Reactiveoxygenspecies,ROS)产生，爆发氧化应激。细胞内大量的ROS会使细胞产生大量的神经毒性物质，比如炎症因子TNF-α、白介素、凋亡蛋白等，这些毒性物质都会促使神经元细胞变性死亡。在PD病人中，多巴胺能神经元内的α-突触核蛋白水平显著增高，α-突触核蛋白是路易小体的重要组成部分。α-突触核蛋白的异常聚集会促进神经元发生炎症和氧化应激，而炎症和氧化应激也会进一步地导致该蛋白的异常聚集，很难被细胞降解，使情况恶化。目前治疗帕金森病最主要的治疗手段是药物治疗，临床用药主要有如下几大类：多巴胺替代治疗、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂等。多巴胺替代药物，补充脑内多巴胺的不足，其代表药物有左旋多巴。多巴胺受体激动剂，刺激突触后膜的多巴胺受体发挥效用，其代表药物有溴隐亭。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，抑制黑质纹状体中的MAO-B，阻止多巴胺的降解，增加脑内多巴胺的浓度，其代表药物有司来吉兰。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI)，抑制左旋多巴在外周的代谢，增加脑内多巴胺的含量，其代表药物有恩他卡朋。抗胆碱能药物，维持患者脑内多巴胺与乙酰胆碱的平衡，其代表药物有苯海索。这些药物主要通过改变脑内多巴胺、乙酰胆碱的水平来实现对帕金森病症状的改善，不直接针对脑内氧化应激与炎症反应的状况，难以治愈疾病，同时长期服用还会出现副作用。因此，研制治疗帕金森病的特效药一直是国内、国际大型制药企业和科研机构关注的热点。胡黄连素(Apocynin，化学名为3-甲氧基-4-羟基-苯乙酮，分子式为C9H10O3)是从中药胡黄连的根部分离得到的一个活性成分，也广泛存在于多种植物中。胡黄连素能选择性抑制人中性粒细胞ROS的释放，多年来一直用于抗炎、抗氧化药物的研究中，但其活性不太理想。由于目前多种严重威胁人类健康的疾病，如糖尿病、哮喘、急性肺损伤、关节炎、缺血损伤、肿瘤、帕金森病、老年痴呆症等均发现与氧化应激、炎症相关，而NADPH氧化酶激活是人体内产生ROS的主要途径之一，因此NADPH氧化酶抑制作为药物研究靶点颇受重视。胡黄连素，一种经典的NADPH氧化酶抑制剂，虽活性不够理想，但一直作为抗炎、抗氧化药物在这些病症治疗研究中备受关注。目前对胡黄连素进行结构改造以提高其活性的研究并不多。本领域研究人员前期针对胡黄连素的结构修饰公开了专利“胡黄连素的衍生物及其制备方法和应用(ZL200610037302.1)”和“胡黄连素衍生物及其制备与应用(ZL201010185981.3)”。这两个专利主要公开了胡黄连素单体衍生物以及这些化合物在制备防治免疫系统疾病、NADPH氧化酶相关疾病、以及抗氧化与抗炎的药物及保健品方面的用途。本领域研究人员还公开了“胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途”(专利申请号：201510955782.9)。胡黄连素被用在许多涉及氧化应激损伤和炎症反应的疾病的治疗研究中，如帕金森病、老年痴呆症、急性肺损伤、缺血性脑中风等。胡黄连素可通过抑制NADPH氧化酶诱导的ROS产生、炎症反应和凋亡，对神经元细胞产生一定的保护作用((1)SharmaN,KapoorM,NehruB.Apocynin,NADPHoxidaseinhibitorpreventslipopolysaccharideinduced-synucleinaggregationandamelioratesmotorfunctiondeficitsinrats:Possibleroleofbiochemicalandinflammatoryalterations[J].BehavBrainRes.2016,296:177-190.(2)StefanskaJ,PawliczakR.Apocynin:molecularaptitudes[J].MediatorsInflamm.2008,2008:106507.doi:10.1155/2008/106507.)。胡黄连素可以通过阻断NADPH氧化酶的亚基，下调NADPH氧化酶的p47-phox与gp91-phox亚基的表达，进而特异性抑制NADPH氧化酶活性，从而起到清除氧自由基的作用(KanegaeMP,Condino-NetoA,PedrozaLA,etal.DiapocyninversusapocyninaspretranscriptionalinhibitorsofNADPHoxidaseandcytokineproductionbyperipheralbloodmononuclearcells[J].BiochemBiophysResCommun.2010,393(3):551-554.)。ROS在正常的生理状态之下，具有传导细胞信号以及杀死外部侵入细菌的作用。在病理状态时，过量的ROS超过了细胞的应对能力，引起细胞内炎症反应的发生，导致线粒体受损，激活凋亡途径，产生caspase与Bax系列凋亡蛋白，最后导致神经元细胞的凋亡(RamalingamM,KimSJ.Reactiveoxygen/nitrogenspeciesandtheirfunctionalcorrelationsinneurodegenerativediseases[J].JNeuralTransm(Vienna).2012,119(8):891-910.)。研究发现，胡黄连素发挥药理活性的关键是在体内转化成二聚体，本领域研究人员设计合成了胡黄连素二聚体类似物JJA-D0，胡黄连素(Apocynin)、胡黄连素二聚体(Apo本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用，其特征在于，所述的胡黄连素二聚体类似物衍生物的结构式如式I所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用，其特征在于，所述的胡黄连素二聚体类似物衍生物的结构式如式I所示：
其中，R1、R2、R3相同或不相同，分别选自：氢，取代或未取代、有杂原子或无杂原子的直链、支链或环状的多至10个碳原子的烃基碳链，取代或未取代的单环芳基、杂芳基，烷氧羰酰烷基，硫辛酸基，取代或未取代的半胱氨酰基、硝酸酯基、酰基、磺酸酯基。
2.根据权利要求1所述的胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用，其特征在于：所述的胡黄连素二聚体类似物衍生物为JJA-D0和JJA-D1～JJA-D40中的至少一种；其中，JJA-D0和JJA-D1～JJA-D40的结构式如下所示：
3.根据权利要求1所述的胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用，其特征在于：
所述的药物或保健品为激活神经元细胞中PI3K/Akt与Nrf2/HO-1信号通路，抑制神经元细胞中MAPKs与NF-κB信号通路，抑制神经元细胞中NADPH氧化酶的激活，和/或抑制神经元细胞的凋亡的药物或保健品。
4.根据权利要求3所述的胡黄连素二聚体类似物衍生物或其药学上可接受的盐在制备防治帕金森病的药物或保健品中的应用，其特征在于：
所述的抑制神经元细胞中NADPH氧化酶的激活通过下调NADPH氧化酶gp91-phox与p47-phox亚基的蛋白表达来抑...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋杰，李沙，王高芳，冯国帅，藕洋，高瑞涛，张志坚，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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