我们发现当抗体与其特定配体结合（捕获）时，抗体－配体复合体转入这样的消除途径，其不同于未结合抗体的特定配体天然发生的消除途径。因此，血液内结合抗体的配体的量随时间增加。总配体浓度的增加是对已施用抗体的患者呈特异性的特性。因此，本发明专利技术提供了用于诊断受试者中的疾病的方法和用于确定对特定患者最合适的治疗的方法。产生较多配体并因此产生较多抗体－配体复合体的患者可能更有可能具有主要由该配体所致的疾病。这些患者应当对以该配体为靶的疗法更好地反应。本发明专利技术方法就健康状态和疾病中的天然配体产生率方面，提供对疾病生物学中根本的机能障碍的更好理解，这种更好理解提供合理且定向选择合适治疗以解决特定的生物学异常。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及使用化合物或组合物用于体内(Zm Ww)检验或体内 诊断的方法，并且尤其涉及使用抗体-配体结合来表征疾病。
技术介绍
已知施用抗体至受试者后，乾配体的总水平增加。见，例如Charles P 等，J. Immunol 163: 1521-1528(1999)。然而，本
需要有关施用抗体后总配体的增加与配体的代谢周 转之间联系的其它信息。本领域还需要有关疾病阶段与配体周转之间任何 联系的信息。专利技术简述我们发现当抗体结合于(即捕获)它的特定配体时，抗体-配体复合体转 入如此消除途径，其不同于对未结合抗体的特定配体所天然发生的消除途 径。因此，血液内结合抗体的配体的量随时间增加。在血液中结合抗体的 配体的这种量增加不仅仅是抗体的特性。总配体浓度的增加是对施用抗体 的患者特异的特性，例如指示靶配体的产生率或释放率，或指示靶配体的 产生率或释放率因治疗或因参与控制靶配体的其它因素(如疾病)所致的任 何改变。个体患者将产生不同量的总配体，反映配体的不同产生率/^^文率。因此，本专利技术提供用于诊断受试者中的疾病的方法。在本专利技术的方法 中，施加探测剂量的抗体至受试者。随后，测量所形成抗体-配体复合体的 量，以确定在这种结合抗体的复合体中改变的速率和程度，并因此测量来 自受试者身体内部位的配体的产生率或释放率。随后使用抗体所捕获配体、探测抗体和/或游离配体的测量浓度来推导天然配体的产生率和消除率，以 辅助诊断疾病状况。更进一步，可以使用通过这种抗体诱导性系统扰动所测定的配体产生率或释放率作为疾病的标记(marker)或度量(measure)。例 如，产生较多配体并因此产生较多抗体-配体复合体的患者可能更有可能患 上主要由该配体所致的疾病。疾病可以是对被视为健康生理和/或健康生物 化学的扰动的任何有临床意义的测量。尽管对临床记分系统的功能性生理 测量以总体健康调查表为基础，不过这种测量可以包括特定的生物化学标 记。当未结合抗体的耙配体的循环水平因迅速代谢或失活而不能通过常规 手段测量时，本专利技术方法特别有用。因为可以确定在总配体下降相内的剂量对时间的影响，所以中和抗体 对总配体的影响甚至可以在高剂量加以检测。本专利技术还提供用于确定对特定患者最适宜的治疗的方法。在本专利技术方 法中，施加探测剂量的抗体或抗体混合物至受试者。随后，用合适的测定 法测量所形成的抗体-配体复合体的量。通过测量抗体捕获的配体的总水 平，可以预测治疗的临床结果。例如，产生较多配体并因此产生较多抗体-配体复合体的患者可能更有可能患上主要由该配体所致的疾病。这些患者 应当对以该配体为靶的疗法更好地反应。本专利技术方法就健康状态和疾病中 的天然配体产生率方面对疾病生物学中根本的机能障碍提供了更好理解， 这种更好理解提供合理且定向选择合适治疗以解决特定的生物学异常。本专利技术的方法可以与已建立的临床终点(clinical endpoints)—起使用。 例如，美国风湿病学学会(American College of Rheumatology(ACR))已经 建立类风湿性关节炎的治疗改善标准。本专利技术的方法还可以与实验室方法 一起使用。例如，本领域技术人员认可红细胞沉降率(ESR)和C反应性蛋白 (CRP)的测量作为炎性标记，用于确定哞喘性或风湿性反应期间的炎症。在一个实施方案中，所施用的抗体是Xolair⑧(奥马珠单抗 (omalizumab))，其中免疫球蛋白E(IgE)的水平和产生率与哮喘的严重 性相关。抗体奥马珠单抗通过捕获IgE起到治疗哮喘和过敏性鼻炎的作用。在另一个实施方案中，所施用的抗体是ACZ885(抗IL-ip抗体)，在施用和/或治疗后监测IL-ip的产生或释放。抗体ACZ885通过捕获白介素 -l-卩(IL-ip)起到治疗呼吸性疾病和类风湿性关节炎的作用。在本专利技术的方 法中，针对IL-ip的产生/释放率监测对治疗的反应。因此，基于IL-lp的 产生率或释放率确定抗IL-lp疗法响应者。在其它实施方案中，施用的抗 体是ABN912(抗单核细胞趋化蛋白)、抗IL-4、抗IL- 13或抗胸腺基质淋 巴细胞生成素(抗TSLP)。附图简述附图通过举例方式而不是以限制方式描述优选的实施方案。 图l是显示奥马珠单抗、游离IgE和总IgE间关系的组图。给出来自 三名患者的实例左边组是在整个研究期间显示恒定水平的IgE的安慰剂 患者。由于不存在奥马珠单抗，在此例子中总IgE与游离IgE是相同的， 中央组和右边组显示多剂量(中央)和单剂量(右边)的奥马珠单抗的效果。靠 上的线是奥马珠单抗的浓度，中央的线是总IgE(游离IgE加抗体所捕获的 复合体)，靠下的线是未复合的游离IgE。图2显示ACZ885、游离IL-1卩和总IL-ip间的关系。在施用抗体的 剂量之前的时间零处，总IL-1卩与游离IL-ip—直相同。在外周区域内的 外周IL-lp以较高的浓度开始，原因在于IL-lp在外周区域内释放。当施 用抗体至血液内时，花费多达7天的时间与组织液平衡。靠上的线和符号 (x)代表抗体的浓度；虛线和符号(o)代表总IL-ip(游离IL-lp加抗体所捕获 的复合体)，靠下的线代表外周组织区室和中央血液区室内未复合的游离 IL-ip。图3显示暴露于总IL-1 P和在C反应性蛋白(该蛋白质是关节炎疾病 活动性记分的重要组成)的改善率之间的关系。暴露于总IL-ip被计量为从 最初两个剂量ACZ885至最后所测量样品的时间为止的血浆浓度曲线下的 面积。在C反应性蛋白(CRP)的改善率(CRP)是在施用药物后CRP浓度的 降低速率。这种改善率表述为具有互换时间单位的速率常数。CRP是如以 下公式所给出的关节炎疾病活动性记分(DAS)的组成DAS = 0.36*Loge(CRP+l) + 0.014*GH + 0.56*SQRT(T28) + 0.28*SQRT(S28) + 0.96其中GH是IOO mm视观类似整体健康记分(visual analogue general health score), T28是已计数呈触痛(tender)的关节数(共计28个)并且 S28是肿胀关节数。本图中的符号是ACZ885的mg/kg剂量，全部剂量均 在减少CRP方面优于安慰剂。图4是与哞喘病人(蓝色)相比在健康人(绿色)中的总IL-ip图；哮喘人 似乎具有平均较高的已捕获配体的水平(平均)。图5显示施用0.3mg/kgABN912后的图。对应于S3的线显示可以通 过MCP-1的非常快速周转加以解释的总体单核细胞趋化蛋白(MCP-l)增 加。就对应于Sl(血浆游离MCP-1)的线而言，本专利技术的才莫型预测游离 MCP-1短暂降低，随后返回基线。专利技术详述定义如本文中所用术语"抗体"包括，但不限于，多克隆抗体、单克物学功能的抗体片段。见Harlow & Lane，Antiboies: A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1988)。抗体的"特定配体"是与抗体以高亲和力结合的物质组分(the composition of matter)(本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于诊断受试者中的疾病或病症的方法，包括步骤： （ａ）施用抗体至受试者； （ｂ）测定或计算已施用抗体的受试者中结合所施用抗体的配体的总配体浓度；和 （ｃ）计算受试者的配体产生率或释放率，其中总配体浓度增加的确定表明受试者患有涉及配体的产生／释放改变的疾病或病症。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P劳埃德，P洛厄尔，S帕斯科，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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