本发明专利技术涉及应用肿瘤性疾病可修饰性抗体（ＣＤＭＡＢ）７ＢＤ－３３－１１Ａ治疗人体肿瘤，以及分离和确定表达ＣＤ６３抗原部分的肿瘤细胞。能与该抗原部分结合的７ＢＤ－３３－１１Ａ单抗（ＡＴＣＣ登录号ＰＴＡ－４８９０）对表达ＣＤ６３抗原部分的细胞具有细胞毒性作用。７ＢＤ－３３－１１Ａ单抗能够有助于延缓人体肿瘤的进展。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肺瘤性疾病的诊断和治疗，特别是肿瘤细胞毒作用的 介导，最主要是涉及肿瘤性疾病可修饰性抗体(cancerous disease modifying antibodies, CDMAB )的应用，可选择地，结合一种或多种 化疗药物，作为诱发肿瘤细胞毒性反应的手段。本专利技术还涉及了利用 当前已有的CDMAB进4亍的结合试验。
技术介绍
CD63属于四次跨膜超家族中的三型膜蛋白，该家族目前共20个 成员，特点是均具有四个跨膜结构。几个工作组通过将抗体分别加入 预先活化的血小板、中性粒细胞和黑色素瘤细胞样品内的方法，各自 独立地确定了细胞膜上CD63的表达。对这组同源糖蛋白抗原的cDNA 进行克隆后证明这些不同细胞上的抗原为同一种分子。1996年，第六 次国际白纟田胞分型研讨会(The Sixth International Workshop on Leukocyte Typing)将该抗体归类为CD63抗体。在此之前，CD63曾 被称为黑色素瘤l抗原、眼黑色素瘤相关抗原、黑色素瘤相关抗原 ME491、溶酶体相关膜糖蛋白3、 guanulophysin、黑色素相关抗原 MLA1,这些命名往往和导致发现其部分特性以及抗原识别的抗体有 关。因此，CD63也曾经被指定为ME491抗原(MAbME491)、神经 腺(neuroglandular)抗原(MAbsLS59, LS62, LS76, LS113, LS140, LS152 )、血小板gp40 ( MAbs H5C6，H4F8和H5D2 )、人类骨髓基质细 胞抗原(MAbl2F12)、骨原细胞特异性标志物(MAbHOP-26)和整 合素相关蛋白(MAb6Hl)。目前发现其他能够与人体CD63产生交叉 反应的抗体有8-1H, 8-2A (与ME491产生交叉反应)、NKI/C-3和 NKI/black-13( Vannegoor and Rumke， 1986; Demetrick et al., 1992; Wang et al., 1992 )。研究人员用人体黑色素瘤细胞众多抗体的一种，即MAbME491， 乂t人黑色素瘤细胞的互补DNA文库中最先克隆出了 CD63。人体黑色素 瘤活检研究表明MAbME491的活性似与黑色素瘤的进展呈负相关。 在正常黑色素细胞中，MAbME491活性低，在黑色素瘤早期进展阶賴: (包括发育不良痣和》文射生长期(radial growth phase, RGP )肿瘤)抗 体活性升高，黑色素瘤继续进展，例如垂直生长期(vertial growth phase,VGP)和转移性肿瘤，MAb ME491活性则下降甚至丧失活性。研究人员应用MAb2.28 (抗活化血小板抗体)，发现了人体血小 板表面特征性CD63的表达，并进行了部分定性，检测到了该抗体依 赖于血小板膜糖蛋白(53kDa)的活性作用。此血小板膜糖蛋白也与 未活化血小板内部颗粒膜成分有关。同一研究中，MAb2.28也用于标 记巨核细胞和内皮细胞的内部颗粒，在颗粒上同时集聚有组织蛋白酶 D抗体，后者为公认的溶酶体抗体。接下来关于抗体簇聚集和克隆表 达的研究，证明CD63与溶酶体膜相关蛋白LAMP1和LAMP2共同表 达于溶酶体膜上。分子克隆鉴定该分子确为CD63，属于四次跨膜超 家族。许多不同组织和细胞上都能够检测到CD63表达。在细胞水平， 人们发现其与细胞膜有关，也和细胞内后期形成包涵体的嚢状结构有 关。某些情况下，细胞活化导致细胞内储备的CD63向细胞膜表面移 动。在生理上，CD63与B淋巴细胞的MHC-II类分子有关，主要是通 过在内体、外体以及排泌小泡的表达参与MHC-II复合物转运到细胞 表面的过程。人们还发现CD63与其他四次跨膜超家族分子之间存在 相互作用，例如CD9、 CD81、 CD 11 (integrin chainlaM, L, x )、 CD 18 (integrin chain |32 )、 CD49c ( VLA-3或integrin chain a3 )、 CD49d (integrin chain 04 )、 CD49f ( VLA-6或integrin chain )和CD29 (integrin chain & ), B、 T淋巴细胞，中性粒细胞，乳腺癌和黑色素 瘤细胞等很多类型细胞中均可见到这种相互作用。CD63在肿瘤性疾病中的作用还不是很清楚。尽管最初由几个相 互独立的工作组发现CD63参与血小板和中性粒细胞活化、MHC-II 类抗原提呈、整合素依赖性细胞粘附和运动以及某些肿瘤的恶性进展，但其功能还有待进一步充分阐述。虽然目前有证据支持CD63在各种 细胞生理事件中的作用，可是还不清楚的是在CD63参与的各种事 件过程中，它所起的作用是互相独立的还是具有潜在的共同细胞学机 制？几个工作组已经研究了 CD63和某些类型肺瘤进展之间的关系， 特别是与黑色素瘤进展之间的关系。除MabME491之外，还研发了多 种抗CD63单克隆抗体(以下筒称单抗)应用于对不同进展阶段肿瘤 患者的肿瘤标本进4亍免疫组4匕(immunohistochemical， IHC )染色。 研究人员观察到着色浅通常提示CD63低表达，并与肿瘤进展和转 移性有关。更近期一项研究也描述了包括CD63在内的几个四次跨膜 超家族成员(mRNA定量)表达水平明显下调与几种乳腺癌衍生的细 胞体外侵袭性的显著相关关系。另外一项研究通过差异显示法证实培 养的乳腺癌细胞在雌激素减少情况下，癌细胞表达CD63。这说明CD63 的表达受到激素水平的调节，并由此改变CD63量和/或功能而影响乳 腺癌的进展。与之相比，MAb FC-5.01抗CD63单抗的研究揭示了其活性表位 在不同正常组织上表达不同。尽管该抗体能识别CD63，但并不能区 分早期和进展期黑色素瘤，包括转移性黑色素瘤(这点与MAbME491 不同)，这表明CD63抗原曾经在这些进展程度较高的肿瘤细胞上表 达，但是在肿瘤的不同进展阶段，在细胞内，其某些表位被掩盖了。 可能原因是改变了 CD63核心多肽的翻译后修饰，或是由于CD63和 其他分子的相互作用，影响了抗体识别和特异性结合所需的特殊表位。 这些研究结果支持1993年Si和Hersey所报告的观察结果，他们用 MAb NKI-C3抗CD63单抗进行染色，结果在组织切片上不能区分不 同进展阶段的黑色素瘤，例如早期，放射生长期和垂直生长期，以及 转移性黑色素瘤。1998年Adachi和Huang等研究分析从乳腺癌和非 小细胞性肺癌细胞中提取的mRNA,通过PCR定量，发现四次跨膜分 子超家族中的两个成员，包括CD9和CD82，它们的表达水平与肿瘤 进展和患者预后存在明显的相关关系，CD63在所有的样本中表达都 是相似的，因此不存在这种相关关系。由于上述试验结果存在明显矛盾，因此并无有力和一致的数据资料能够明确证明CD63和肿瘤之间 的关系。到目前为止，很少数体内研究试验试图建立一种CD63与该分子 可能存在的对晚期胂瘤的抑制作用之间的联系。其中一项研究中，人 CD63过度表达的H-RAS转化的NIH-3T3细胞经皮下和腹腔注射给无 胸腺小本文档来自技高网...
【技术保护点】
抗肿瘤抗体或其片段在制备治疗患者肿瘤的药物中的用途，所述抗体或其片段的特点是具有对肿瘤细胞的细胞毒作用，本质上对非肿瘤细胞是良性的；其中所述抗体或其片段能够与其在药理上能接受的佐剂制成混和制剂；所述抗体做为分离的单抗或者是抗原结合片段能够结合在肿瘤组织表达的抗原部分上，该部分特点是能被具有明确特性的抗体识别，这种抗体是由储存在ＡＴＣＣ的ＰＴＡ－４８９０克隆所编码的。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫SF杨，苏姗E哈恩，海伦P芬德利，路易斯AG唐克鲁兹，
申请(专利权)人：阿里乌斯研究公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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