醌化合物及其获得方法技术

公开一种用于氧化至少一种色满化合物(C1)的方法，在包含至少两种溶剂的溶剂混合物中或在含C溶剂中，在铜催化剂存在下，用包含氧、基本上由氧组成或由氧组成的气态化合物氧化所述至少一种色满化合物，所述铜催化剂表现出氧化态(+1)或(+2)。本公开的再一个部分是一种组合物，其包含至少一种色满化合物(C1)和/或至少一种醌(C30)，包含至少两种溶剂的溶剂混合物或含C溶剂，铜催化剂，包含氧、基本上由氧组成或由氧组成的气态化合物，所述铜催化剂表现出氧化态(+1)或(+2)。醌制剂及其制备方法也是本发明专利技术的一个部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】醌化合物及其获得方法现有技术的醌化合物要么是通过还原对应的羧酸、酯或酰胺来获得，要么是通过氧化醇或醚来获得。然而，这些反应的主要缺点是不能避免或不能很大程度地抑制所形成的副产物，因而使工业规模的合成昂贵且费力。现有技术的一些反应不仅需要而且消耗催化剂，从而需要不断补充催化剂。同时，废催化剂将被奢侈地去除。此外，与更复杂的实体相比，简单分子在氧化或还原时表现出不同行为，也就是说，与这些简单化合物一起使用的反应条件不能直接转移到以更复杂化合物为原料的反应中。已经尝试将α-生育酚转化为对应的α-生育酚醌。然而，这些尝试具有若干缺点并且不适合在工业规模上使用。Nagata等人(化学与药学通报期刊(Chem.Pharm.Bull.)，48(1)71-76(2000))尝试在1至5微摩尔的金属盐的存在下在含有增溶剂的蒸馏水中使α-生育酚(0.1mmol)与气态氧反应，该金属盐选自以下组中：CuSO4(NH4)2SO4、Cu(ClO4)2、Fe(ClO4)3、Ni(ClO4)2、Co(ClO4)2和Mn(ClO4)2(参见过程)。增溶剂选自以下洗涤剂：去氧胆酸钠(DOC)、胆酸钠(CO)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基三甲基溴化铵(C12-TBr)、十四烷基三甲基溴化铵(C14-TBr)、十六烷基三甲基溴化铵(C16-TBr)、鹅去氧胆酸钠(ChenoDOC)、熊去氧胆酸钠(UDOC)、牛磺去氧胆酸钠(TDOC)、牛磺鹅去氧胆酸钠(TchenoDCO)、牛磺胆酸钠(TCO)、牛磺熊去氧胆酸钠(TUDOC)、硬脂基三甲基溴化铵(C18-TBr)。在这些条件下，发现“Cu2+离子是形成5-甲酰基-7,8-二甲基生育酚(5-FDT)的最有效催化剂”，而不是α-生育酚醌的最有效催化剂。“此外，发现以上使用的所有金属离子或多或少地加速了5-FDT的形成，而α-生育酚醌(α-TQ)的产率仍然很低”(参见第71页，结果)。与Co2+、Mn2+、Fe3+、Ni2+或在没有任何金属催化剂的情况下相比，在Cu2+的存在下，α-生育酚的消耗非常低，并且当与用Co2+或Fe3+作为金属离子实现的反应相关时，α-生育酚醌的形成是中等的(参见图1)。因此，根据Nagata，Cu2+不能被认为是用于将α-生育酚选择性地氧化为α-生育酚醌的良好催化剂。此外，在不使用增溶剂(即、洗涤剂)的情况下，未反应的α-生育酚的量相当高，即、所述增溶剂是强制性的，因此使反应条件更加复杂。然而，只有特定增溶剂(例如十二烷基硫酸钠(SDS)、胆酸钠(CO)和牛磺去氧胆酸钠(TODC))能输送Cu2+以促进α-生育酚醌的形成优先于5-FDT的形成(参见图1，第73页，左列，图2，下一行，右)，因此使反应条件非常特殊。还观察到，反应速率在高浓度的增溶剂下受到阻碍(参见第72页，左列)，这需要精确的定量给料方式并且将使工业过程耗时、更加复杂且因此昂贵。在Nagata等人实现的任何氧化反应中，形成至少两种产物，其中5-FDT在大多数情况下是主要的一种。多半会观察到更多的产物，也就是说，如Nagata等人所公开的，铜介导的生育酚的氧化不会使本领域技术人员以高产率和短反应时间(这是工业生产过程的先决条件)实现清洁的或相当清洁的生育酚醌。在WO2011139897A2中公开了将α-生育酚氧化成α-生育酚醌的另一种尝试。其在环境温度下在摇动器上将0.1g(0.23mmol)纯α-生育酚和0.1g的CuCl2(0.74mmol)在10ml甲醇中温育24小时(参见第9页第12行)或在室温下在摇动器上将十倍数量的α-生育酚和CuCl2在10ml甲醇中温育12小时(参见第12页第15行，第15页第4行)。同样，在'897出版物中公开的方法也存在无法以高产率和高纯度提供α-生育酚醌的缺点(参见第12页第23行“色谱图(b)显示了氧化产物的形成，其中包括由HPLC(高效液相色谱法)识别为TQ的主要化合物，方式是将其保留时间与在相同条件下获得的商用α-TQ的保留时间进行比较”和第15页第14行“图8中的色谱图(b)显示了CuCl2将TOH完全氧化为TQ和其它未识别的产物”)。然而，在图3的曲线b中，对应于α-生育酚醌的峰远不是主要的一个。相反，除了其它更早的洗脱峰外，在3至4分钟之间可以观察到实质性的峰。对于图8中的曲线b也是如此。如果考虑到在HPLC分析之前的产物样品已进行第一纯化步骤(即，在0.2μm尼龙过滤器上过滤)，则这些结果似乎更为不利(参见第9页第15行，第12页第19行)。即使在第一清洁步骤和第二色谱分析步骤之后(即，在两个连续的纯化步骤之后)也获得如此多的副产物使得需要一连串补充的纯化步骤以实现高纯度的α-生育酚醌，因而使得根据’897出版物的方法合成所述α-生育酚醌既费力又昂贵。显然，似乎很难恰当地和选择性地将色满化合物(chroman)氧化为对应的醌并且尤其是将α-生育酚转化为α-生育酚醌。这也可以在Ito等人的公开文献中看到(四面体快报(TetrahedronLett)，24(47)，5249-5252(1983))。观察到仅在氯化钌作为催化剂存在下，小实体2,3,6-三甲基苯酚1被过氧化氢氧化成对应的醌才能获得高产率。当借助过氧化氢将模拟α-生育酚结构的化合物氧化为对应的醌时，产率不再那么高，并且只能用RuCl3x3H2O作为催化剂来实现(“类似地，维生素E的模型化合物4能以80％的产率容易地转化为对应的醌5”，参见第5252页，第6至7行)。这些结果反映了两件事。首先，本领域技术人员不能将用催化剂氧化小分子的教导转移到表现出非常不同溶解度模式的较大实体上。其次，用模拟原料α-生育酚的分子，即使采用RuCl3x3H2O作为催化剂，产率也不会超过80％。对于工业过程，这仍有待改进。此外，RuCl3x3H2O是相当昂贵的催化剂，其将使得通过氧化生产色满化合物的成本较高并且不可接受作为工业标准。因此，本专利技术的目的是克服现有技术的缺点，并设计一种用于将色满化合物选择性氧化为对应的醌化合物的方法。所述方法应尽可能避免产生副产物。所形成的醌化合物应仅含有少量本专利技术方法试剂或其组分，如果有的话。该方法应快速、具有成本效益且易于实现。所述方法应使得其可被实施为进行工业生产并相应地扩大规模。应该尽最大可能减少并最好完全避免清洁、分离或纯化步骤。本专利技术的另一目的是提供一种含有至少一种色满化合物的组合物，该至少一种色满化合物适应于转化或待转化为含有对应的一种或多种醌的组合物。因此，所述目的还包含一种含有至少一种醌的组合物，所述醌是通过本专利技术的用于选择性氧化色满化合物的方法从含色满化合物的组合物中获得的。本专利技术的再一目的是一种获得醌制剂的方法。所述方法应易于实现并因此具有成本效益。其应适用于含有至少一种醌的任何类型的组合物，所述至少一种醌是从用于选择性氧化色满化合物的方法获得的。用于获得醌制剂的所述方法应使本领域技术人员能同时对含有至少一种醌的组合物中的不同组分的浓度产生影响。换言之，获得醌制剂的所述方法应被设计为使得技术人员能够定制地修改醌制剂中的痕量组分(例如，本专利技术方法试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于氧化至少一种色满化合物(C1)的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180214 EP 18156771.01.一种用于氧化至少一种色满化合物(C1)的方法，



其中R1、R3、R4、R5为H或CH3，R2为OH、OAc、OCO-C1-C18-烷基，并且R6为烷基、烯基，
在包含至少两种溶剂的溶剂混合物中或在含C溶剂中，在铜催化剂的存在下，用包含氧、基本上由氧组成或由氧组成的气态化合物氧化所述至少一种色满化合物，所述铜催化剂表现出氧化态(+1)或(+2)。


2.根据权利要求1所述的方法，其中使所述包含氧、基本上由氧组成或由氧组成的气态化合物主动地移动通过所述包含至少两种溶剂的溶剂混合物或通过所述含C溶剂。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述铜催化剂按以下量使用：相对于所使用的色满化合物(C1)的摩尔量为0.001至10摩尔当量的量、优选为化学计量或几乎化学计量的量、甚至更优选为亚化学计量的量、进一步优选为0.01至0.75摩尔当量的量、仍进一步优选为0.1至0.5摩尔当量的量、进一步优选为0.1至0.35摩尔当量的量、并且最优选为0.11至0.25摩尔当量的量。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述铜催化剂是卤化铜，优选为铜氯化物，并且最优选为CuCl2。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述铜催化剂与选自以下组中的至少一种金属化合物组合：Na、Li、K、Cs、Mg、Ca、Sr、Ba、Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Zn、La、Ce、Pr、Nd化合物，优选与前述组中的一种金属卤化物组合，更优选与所述组中的至少一种金属氯化物组合，并且最优选与LiCl和/或MgCl2组合。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述色满化合物(C1)是以下组中的至少一种：式(C3)、(C4)、(C5)的α-生育酚和式(C12)、(C13)、(C14)的α-生育三烯酚。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述包含至少两种溶剂的溶剂混合物或所述含C溶剂不含任何洗涤剂。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述溶剂混合物中的所述至少两种溶剂包含水和有机溶剂，所述有机溶剂优选是不能与水混溶的有机溶剂。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂混合物中的所述至少两种溶剂包含以下作为有机溶剂：
-至少一种伯醇或
-至少一种仲醇或
-至少一种伯醇和至少一种仲醇的混合物，
其中所述仲醇优选地是具有至少六个碳原子并且更优选地具有至少七个碳原子的醇。


10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述有机溶剂与水的重量比范围为：0.01:1至499:1、优选地为0.1:1至450:1、进一步优选地为0.4:1至350:1、仍进一步优选地为1:1至300:1，在又一实施方案中为1.1:1至200:1、在仍进一步优选的变体中为2.9:1至175:1，在另一优选实施方案中为3.1:1至150:1、更优选地为4.3:1至100:1、还更优选地为5:1至70:1、仍进一步优选地为6:1至31.4:1、更优选地为7:1至29:1，在又一改进实施方案中为7.5:1至21.3:1，而在另一实施方案中为7.9:1至19.6:1、仍进一步优选地为10:1至17.4:1、进一步优选地为11.6:1至14:1、并且最优选地为10.59至13.73:1。


11.一种组合物，所述组合物包含：
a)至少一种色满化合物(C1)，



其中R1、R3、R4、R5为H或CH3，R2为OH、OAc、OCO-C1-C18-烷基，并且R6为烷基、烯基，
和/或至少一种醌(C30)，



其中R7、R8、R10为H或CH3；R9为烷基、烯基；
b)包含至少两种溶剂的溶剂混合物或含C溶剂；
c)铜催化剂，所述铜催化剂表现出氧化态(+1)或(+2)；
d)包含氧、基本上由氧组成或由氧组成的气态化合物；
所述组合物优选地是通过根据权利要求1至10中任一项所述的方法获得的。


12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物中的所述气态化合物呈气泡的形式，所述气泡的量为
-高于当将a)至c)组合并储存在环境空气中时获得的量，
-优选地高于当将a)至c)组合并在环境空气中搅拌时获得的量。


13.一种用于获得醌制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
i)从根据权利要求11或12所述的组合物的所述包含至少两种溶剂的溶剂混合物中去除一种溶剂，或去除根据权利要求11或12所述的组合物的所述含C溶剂；
在以下操作之前或期间任选地加入盐酸
-从所述溶剂混合物中去除一种溶剂或
-去除所述含C溶剂；
iia)蒸馏出剩余的一种或多种溶剂或
iib)使所述组合物脱气或
iic)蒸馏出剩余的一种或多种溶剂并使所述组合物脱气；
iii)将步骤iia)、步骤iib)或步骤iic)的所述组合物施加到分离装置上，所述分离装置的表面的直径大于所述分离装置的高度；
iv)任选地使步骤iii)的剩余物经历进一步蒸馏，
或
i)从根据权利要求11至12所述的组合物的所述包含至少两种溶剂的溶剂混合物中去除一种溶剂，或去除根据权利要求11或12所述的组合物的所述含C溶剂，
在以下操作之前或期间任选地加入盐酸
-从所述溶剂混合物中去除一种溶剂或
-去除所述含C溶剂；
iia)蒸馏出剩余的一种或多种溶剂或
iib)使所述组合物脱气或
iic)蒸馏出剩余的一种或多种溶剂并使所述组合物脱气；
iii)将步骤iia)、步骤iib)或步骤iic)的所述组合物施用于另一蒸馏步骤；
iv)任选地使步骤iii)的剩余物经历进一步蒸馏，
或
i)从根据权利要求11至12所述的组合物的所述包含至少两种溶剂的溶剂混合物中去除一种溶剂，或去除根据权利要求11或12所述的组合物的所述含C溶剂，
在以下操作之前或期间任选地加入盐酸
-从所述溶剂混合物中去除一种溶剂或
-去除所述含C溶剂；
iia)蒸馏出剩余的一种或多种溶剂或
iib)使所述组合物脱气；或
iic)蒸馏出剩余的一种或多种溶剂并使所述组合物脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·沙因阿尔布雷希特，W·西格尔，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE