多层电化学分析物传感器及其制造和使用方法技术

本发明专利技术的实施方式提供了具有用于增强传感器功能的材料层(例如高密度胺层)和/或材料层的构造的多层分析物传感器，以及制造和使用这样的传感器的方法。本发明专利技术的典型实施方式包括用于糖尿病管理的葡萄糖传感器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多层电化学分析物传感器及其制造和使用方法相关申请的交叉引用本申请根据第120节要求2018年2月7日提交的美国专利申请第15/891,264号的优先权，该申请的内容以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及可用于分析物传感器系统的方法和材料，所述分析物传感器系统诸如用于糖尿病管理的葡萄糖传感器。
技术介绍
传感器用于监测各种环境中的多种化合物，包括体内分析物。人体内分析物的定量测定在许多病理状态的诊断和维持中具有重要意义。在大量个体中通常监测的示例性分析物包括葡萄糖、乳酸、胆固醇和胆红素。体液中葡萄糖浓度的测定对糖尿病个体尤其重要，这些个体必须经常检查其体液中的葡萄糖水平以调节其饮食中的葡萄糖摄入量。这类测试的结果对于确定需要使用多少(如果有的话)胰岛素和/或其他药物至关重要。分析物传感器典型地包括将与分析物的相互作用转换为可检测信号的部件，所述可检测信号可与分析物的浓度相关联。例如，一些葡萄糖传感器使用安培法来监测体内葡萄糖。这种安培型葡萄糖传感器典型地包括涂有葡萄糖氧化酶的电极，葡萄糖氧化酶是一种催化葡萄糖和氧气之间的反应以产生葡萄糖酸和过氧化氢(H2O2)的酶。在该反应中形成的H2O2改变电极电流以形成可检测和可测量的信号。基于该信号，可以测量个体中的葡萄糖浓度。典型的电化学葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：H2O2→O2+2H++2e-反应式2葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧气之间的反应，生成葡萄糖酸和过氧化氢，如反应式1所示。H2O2发生电化学反应，如反应式2所示，并且电流由恒电位仪测量。反应的化学计量对开发体内传感器提出了挑战。特别是，为了获得最佳的基于葡萄糖氧化酶的传感器性能，传感器信号输出应仅由目标分析物(葡萄糖)确定，而不由任何共底物(O2)或动力学控制参数如扩散确定。如果氧气和葡萄糖以等摩尔浓度存在，则H2O2在化学计量上与同葡萄糖氧化酶反应的葡萄糖的量有关；并且产生传感器信号的相关电流与同酶反应的葡萄糖的量成正比。但是，如果没有足够的氧气使所有的葡萄糖与酶反应，那么电流将与氧气浓度成正比，而不是葡萄糖浓度。因此，为了使葡萄糖传感器提供仅依赖于葡萄糖浓度的信号，葡萄糖必须是限制性试剂，即，对于所有潜在的葡萄糖浓度，O2浓度必须过量。但是，在体内使用这种葡萄糖传感器的一个问题是，在体内植入传感器处的氧气浓度相对于葡萄糖而言较低，这种现象可能会损害葡萄糖传感器读数的准确性(并因此，这种现象被称为“氧气不足问题”)。某些电化学分析物传感器的重要部件包括设置在电极上方的材料层，以使传感器能够考虑到诸如上述的氧气不足问题来适当地测量分析物信号。基于各种因素，诸如多层电化学传感器堆叠中使用的材料成分以及这些成分放置在堆叠架构中的位置，传感器在其检测分析物信号的稳定性、可靠性和灵敏度方面可能会有所不同。在这种情况下，在本领域中需要具有针对传感器的生产和功能而优化的具有分层材料的多层电化学传感器。还需要在检测分析物信号时具有改进的稳定性、可靠性和灵敏度的多层电化学传感器。本文公开的本专利技术的实施方式满足此需求以及其他需求。
技术实现思路
本文公开的本专利技术的实施方式提供了包括多层分析物传感器堆叠的电化学传感器设计。在这些实施方式中，多层分析物传感器堆叠的部件由选定的层/材料形成，并以特定的方向设置在堆叠架构内，该特定的方向被设计为向这些传感器提供增强的功能特性。本公开还提供了用于制造和使用这样的传感器的方法。如以下详细讨论的，本专利技术的典型实施方式涉及传感器的使用，该传感器测量目标含水分析物的浓度或指示体内分析物浓度或存在的物质的浓度(例如，用于糖尿病管理的葡萄糖传感器)。本专利技术的实施方式提供了创新的方式来简化某些常规电化学传感器的设计，该传感器具有设置在电极上方的多个层。本专利技术的说明性实施方式是电化学分析物传感器，其包括基层，设置在该基层上的工作电极以及设置在该工作电极上的多层分析物传感器堆叠。在该实施方式中，多层分析物传感器堆叠包括直接设置在工作电极上的分析物感测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层)，并且该层的功能是在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极处的电流。在这些实施方式中，包含具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)的高密度胺(“HDA”)层直接设置在分析物感测层的顶部。在这些实施方式中，将分析物调节层(例如，包括调节葡萄糖从组织间液扩散到工作电极的葡萄糖限制膜的分析物调节层)直接设置在该高密度胺层的顶部。在典型的分析物传感器实施方式中，多层分析物传感器堆叠不包括以下至少之一：包含白蛋白的另一层；包含硅氧烷粘合促进剂的另一层；或包含戊二醛的层。例如，在本文公开的工作实施方式中，多层分析物传感器堆叠基本上由分析物感测层、高密度胺层和分析物调节层组成。在本专利技术的典型实施方式中，高密度胺层包括与分析物感测层直接接触的第一面和与分析物调节层直接接触的第二面，并且该高密度胺层用作粘合剂层，将分析物感测层结合到分析物调节层。可选地，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，从而使得所述分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层还具有减少由氧气(O2)水平波动引起的传感器信号变化的功能。在本文公开的本专利技术的说明性工作实施方式中，用于形成高密度胺层的具有多个重复胺基的聚合物包括分子量为30KDa至300KDa的聚-L-赖氨酸聚合物，例如分子量在150KDa和300KDa之间。典型地，在高密度胺层中具有多个重复胺基的聚合物的量为0.1重量％至0.5重量％。可选地，高密度胺层的厚度为0.1至0.4微米。本专利技术的另一实施方式是制造电化学分析物传感器的方法，其包括以下步骤：在基层上设置工作电极；在工作电极上设置分析物感测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层)。这些方法进一步包括将高密度胺层直接设置在分析物感测层上(例如使用喷涂或旋涂工艺)，该高密度胺层包括具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)；以及将分析物调节层(例如葡萄糖限制膜)直接设置在高密度胺层上。可选地，电化学传感器包括设置在工作电极上方的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠基本上由分析物传感器层、高密度胺层和分析物调节层组成。在本文公开的工作实施方式中，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，使得分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层的作用是减少在体内葡萄糖感测期间由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化。本专利技术的又一实施方式是感测流体(例如，糖尿病患者的组织间液或氧气浓度相对于葡萄糖低的另一位置)中的葡萄糖浓度的方法，该方法包括在该流体中设置电化学葡萄糖传感器，其中该电化学葡萄糖传感器包括基层；设置在基层上的工作电极；以及设置在工作电极上的多层分析物传感器堆叠。在这些实施方式中，多层分析物传感器堆叠包括设置在工作电极上方的包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层，其在葡萄糖存在下可检测地改变工作电极处的电流；；高密度胺层，其包括具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)，其中所述高密度胺层设置在所述分析物感测层之上；以及分析物调节层本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种电化学分析物传感器，包括：/n基层；/n设置在所述基层上的工作电极；和/n设置在所述工作电极上的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠包括：/n(a)直接设置在所述工作电极上的分析物感测层，其中所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变所述工作电极处的电流；/n(b)设置在所述分析物感测层上的高密度胺层，其中所述高密度胺层包括具有重复胺基的聚合物；和/n(c)设置在所述高密度胺层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层调节分析物从外部环境向所述工作电极的扩散。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 US 15/891,2641.一种电化学分析物传感器，包括：
基层；
设置在所述基层上的工作电极；和
设置在所述工作电极上的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠包括：
(a)直接设置在所述工作电极上的分析物感测层，其中所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变所述工作电极处的电流；
(b)设置在所述分析物感测层上的高密度胺层，其中所述高密度胺层包括具有重复胺基的聚合物；和
(c)设置在所述高密度胺层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层调节分析物从外部环境向所述工作电极的扩散。


2.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层包括：
与所述分析物感测层直接接触的第一侧；和
与所述分析物调节层直接接触的第二侧。


3.根据权利要求2所述的电化学分析物传感器，其中，所述多层分析物传感器堆叠不包括以下中的至少一种：
包含白蛋白的另一层；
包含硅氧烷粘合促进剂的另一层；或
包含戊二醛的层。


4.根据权利要求2所述的电化学分析物传感器，其中，所述多层分析物传感器堆叠基本上由(a)-(c)组成。


5.根据权利要求2所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层用作将所述分析物感测层与所述分析物调节层结合的粘合层。


6.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层包括具有的分子量在30KDa至300KDa之间的聚-L-赖氨酸聚合物。


7.根据权利要求6所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层中的聚-L-赖氨酸具有的分子量在150KDa至300KDa之间。


8.根据权利要求6所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层中的聚-L-赖氨酸的量为0.1重量％至0.5重量％。


9.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层的厚度为0.1至0.4微米。


10.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述分析物感测层包括设置在所述层中的葡萄糖氧化酶，使得所述分析物传感器感测葡萄糖；并且所述高密度胺层起到减少由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化的作用。


11.一种制造电化学分析物传感器的方法，包括以下步骤：
在基层上设置工作电极；
在所述工作电极上设置分析物感测层，其中所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变所述工作电极处的电流...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·麦金利，特里·T·丹格，
申请(专利权)人：美敦力泌力美公司，
类型：发明
国别省市：美国;US