本发明专利技术涉及新的抗体，其能够特异性结合人胰岛素样生长因子Ⅰ受体（ＩＦＧ－ＩＲ）。本发明专利技术还包括这些抗体作为药物的用途，所述药物用于预防性和／或治疗性处理受ＩＧＦ１和／或ＩＧＦ２刺激、过表达ＩＧＦ－ＩＲ的癌症、或者与所述受体过表达相关的任何疾病，以及用于诊断与ＩＧＦ－ＩＲ和／或ＩＧＦ－Ｉ／胰岛素杂合受体过表达相关疾病的方法或试剂盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新抗IGF-IR抗体及其用途本专利技术涉及新的抗体，其能够特异性结合人胰島素样生长因子I受 体(IGF-IR)和/或能够特异性抑制所述IGF-IR的酪氨酸激酶活性，尤 其是鼠的、嵌合的和人源化来源的单克隆抗体，以及编码这些抗体的氨 基酸和核酸序列。在一个具体的方面，本专利技术涉及新的抗体，其不但能 够有效地抑制配体IGF1与IGF-IR的结合，而且还能够有效地抑制其 它配体(例如，IGF2)与所述相同受体的结合。本专利技术还包括这些抗体 作为药物的用途，所述药物用于预防性和/或治疗性处理受IGF1和/或 IGF2刺激的、过表达IGF-IR的癌症、或者与所述受体过表达相关的任 何疾病，以及用于诊断与IGF-IR和/或IGF-I/胰烏素杂合受体过表达相 关疾病的方法或试剂盒。本专利技术最后还包括包含这些抗体与例如抗 EGFR抗体和/或化合物和/或抗癌剂或者缀合毒素的试剂的产物和/或组 合物，以及它们用于预防和/或治疗某些癌症的用途。被称为IGF-IR的胰島素样生长因子I受体是已经充分描述的受体， 具有与胰岛素受体IR 70 %同源性的酪氨酸激酶活性。IGF-IR是分子量 约为350,000的糖蛋白。它是异四聚体受体，其中通过二硫桥连接的每 一半由细胞外a-亚基和跨膜p-亚基组成。1GF-IR以非常高亲和力(Kd #lnM)结合IGF1和IGF2，但也能够以低100-1000倍的亲和力结合 胰島素。相反，IR以非常高亲和力结合胰岛素，而IGF仅以低100倍 的亲和力结合至胰岛素受体。尽管位于a-亚基的富含半胱氨酸区域和p-亚基C-端部分分别具有较低同源性区段，但是IGF-IR和IR的酪氨酸 激酶结构域具有非常高的序列同源性。在a-亚基中观察到的序列差异位 于配体结合区段，因此是在IGF-IR和IR分别对IGF和胰岛素的相对 亲和力的起源处。p-亚基C-端部分的差异导致两种受体信号途径的分 化；IGF-IR介导促有丝分裂、分化和抗凋亡作用，而IR活化主要涉及 代谢途径水平的作用(Baserga et al.， Biochim. Biophys. Acta， 1332:F105國126， 1997; Baserga R., Exp. Cell. Res.， 253:1-6, 1999 )。配体与受体细胞外结构域的结合活化了细胞质酪氨酸激酶蛋白质。 激酶活化又涉及刺激不同的细胞内底物，包括IRS-1、 IRS-2、 She和 Grb 10 ( Peruzzi F. et al.， J. Cancer Res. Clin. Oncol.， 125:166-173，1999 )。 IGF-IR的两种主要底物是IRS和She,其通过活化大量的下游 效应物，介导与IGF附着至该受体相关的大部分生长和分化作用。因此 底物可用性可控制与IGF-IR活化相关的最终生物作用。当IRS-1占优 势时，细胞趋向增殖和转化。当She占优势时，细胞趋向分化(Valentinis B. et al.， J. Biol. Chem. 274:12423-12430,1999 )。似乎参与抗凋亡保护作 用的主要途径是磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3激酶)途径(Prisco M. et al.， Horm. Metab. Res.， 31:80-89,1999; Peruzzi F. et al" J. Cancer Res. Clin. Oncol" 125:166-173,1999 )。近十年中IGF系统在癌症发生中的作用已经成为大量研究的主题。 这种兴趣是在发现以下事实之后除了促有丝分裂和抗凋亡特性以外， 建立和维持转化表型似乎也需要IGF-IR。事实上，已经在大量不同的 细胞中明确，IGF-IR过量表达或者组成性活化，导致细胞在无胎牛血 清的培养基中不依赖于支持物的生长，并导致在棵鼠中形成肿瘤。这本 身不是独有性质，因为大量不同的过表达基因的产物可以转化细胞，包 括很多的生长因子受体。然而，已经明确证实IGF-IR在转化中主要作 用的关键发现已经证实，IGF-IR编码基因已经灭活的R-细胞对通常能 转化细胞的不同因子完全有抗性，这些因子如牛乳头瘤病毒的E5蛋白、 EGFR或PDGFR的过表达、SV40的T抗原、活化ras或最后两种因 子的组合(Sell C. et al" Proc. Natl. Acad. Sci" USA, 90:11217-11221， 1993; Sell C. et al" Mol. Cell. Biol" 14:3604-3612, 1994; Morrione A. J., Virol" 69:5300-5303， 1995; Coppola D. et al., Mol. Cell. Biol" 14:4588-4595, 1994; DeAngelis T. et al" J. Cell. Physiol, 164:214-221, 1995 )。IGF-IR在大量不同肿瘤和肺瘤系中表达，并且IGF通过其与 IGF-IR的附着促进肿瘤生长。IGF-IR在癌症发生中作用的其他争论来 自使用抗该受体的鼠单克隆抗体或者使用IGF-IR显性负突变体的研 究。实际上，抗IGF-IR的鼠单克隆抗体抑制大量培养细胞系的增殖和 体内肿瘤细胞的生长(Arteaga C. et al" Cancer Res" 49:6237-6241, 1989; Li et al" Biochem. Biophys. Res. Com., 196:92-98， 1993; Zia F. et al., J. Cell. Biol" 24:269-275, 1996; Scotlandi K. et al., Cancer Res.， 58:4127-4131， 1998 )。与之相似在Jiang等人的工作中(Oncogene, 18:6071-6077,1999 )也已经显示IGF-IR的显性负突变体能够抑制肿瘤 增殖。这些能够特异性结合IGF-IR抗体已有描述并且已申请了几个专利 申请。作为举例，我们可以提及由本申请人申请的专利申请WO 03/059951，其中描述了能够结合IGF-IR的单克隆抗体(称为7C10 )。 可以提及的其它专利申请有如WO 02/053596 (PFIZER INC.和 ABGENIX INC. )、 WO 03/100008 ( SCHERING CORPORATION)或 者WO 03/106621 (IMMUNOGEN INC.)。所有这些申请都要求保护能 够特异性结合IGF-IR和/或抑制其活性的抗体。尽管它被认为是这些抗体中每一种的明显特性，但是在这些申请的 说明书中清楚地表明，这些抗体能够有效地抑制两种天然配体与 IGF-IR的结合，尤其是IGF2与IGF-IR的结合。在这些申请中显示了 体外数据，比如对由IGFl和IGF2诱导增殖的抑制，并且表明所述抗 体能够有效地抑制IGFl和IGF2诱导的增殖。然而，因为所述抗体的 主要部分表现出诱导IGF-IR部分下调的能力，所述抗增殖特性与从 IGF-IR上置换IGFl和IGF2直接相关并不是显而易见的。实际上，例如，在WO 03/106621中显示的数据本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的抗体或者其功能性免疫原性片段，其具有针对人胰岛素样生长因子Ⅰ受体（ＩＧＦ－ＩＲ）的结合亲和性，其特征在于，在结合所述ＩＧＦ－ＩＲ时，它以小于０．３ｎＭ、优选小于０．０３ｎＭ的ＩＣ５０抑制天然结合伴侣ＩＧＦ１与所述ＩＧＦ－ＩＲ的结合，并且它还以小于０．３ｎＭ、优选小于０．１ｎＭ的ＩＣ５０抑制天然结合伴侣ＩＧＦ２与所述ＩＧＦ－ＩＲ的结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：利利亚纳格奇，纳塔莉科尔瓦亚，
申请(专利权)人：皮埃尔法布尔制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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