癌性疾病调节抗体制造技术

本发明专利技术涉及一种利用新型筛选模式来产生患者癌性疾病调节抗体的方法。通过使用癌细胞毒性作用作为指标来分离抗癌抗体，该方法使得生产用于治疗和诊断目的的抗癌抗体成为可能。该抗体可用于辅助癌症的分期和诊断，并可以用于治疗原发性肿瘤和肿瘤转移。该抗癌抗体可以和毒素、酶、放射性化合物、造血细胞偶联。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌性疾病调节抗体引用的相关申请本申请要求2005年8月2日提交的临时申请60/705,221的申请日的权益， 将其内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及癌性疾病调节抗体(CDMAB)的分离和生产，以及这些CDMAB 在治疗和诊断方法中的应用，其可选择地与一种或多种化疗试剂联合使用。本 专利技术还涉及利用本专利技术的CDMABs进行的结合分析(binding assay)。专利技术背景单克隆抗体作为癌症治疗剂每一个患有癌症的个体都是独特的，由于个 体的差异，每个人所患的癌症与其它癌症都不一样。尽管如此，现有疗法都是 以同样的方式来治疗患有相同阶段的同种癌症的患者。这些患者中至少有30% 的一线治疗是失败的，从而增加了额外的疗程以及治疗失败、病毒转移和最终 死亡的可能性。治疗的优选方法将是针对特定个体的个性化治疗。目前唯一的 个性化治疗方法是手术。化疗和放疗无法针对患者做调整，而在大多数情况下 单靠手术不足以治愈癌症。随着单克隆抗体的出现，开发个性化治疗方法的可能性变得更加现实，因 为每一抗体能够针对单一的抗原表位(epitope)。而且，也可以生产针对多个抗 原表位的集群(constellation)的抗体组合，该抗原表位集群唯一确定了特定个体 的肿瘤。已经认识到癌细胞和正常细胞之间的显著差别是癌细胞含有对转化细胞 (transformed cells)来说具有特异性的抗原，科技界长期认为单克隆抗体能够 设计成通过与这些癌抗原特异结合而特异地靶向转化细胞；因此产生了这样的 观点单克隆抗体能够作为"魔术子弹(Magic Bullets)"来消灭癌细胞。然而， 现在已经取得广泛共识，没有单一的单克隆抗体可以在所有情况的癌症中发挥作用，并且单克隆抗体可按类来开发，用于目标癌症治疗。结果显示，依照本 专利技术公开的教导分离的单克隆抗体以对患者有益的方式(如通过降低肿瘤负荷)来调节癌症进程，这些抗体在本文中称为癌性疾病调节抗体(CDMAB)或"抗癌" 抗体。目前，癌症患者的治疗选择^f艮少。系统化的癌症治疗方法已经改善了全球 的存活率和发病率。然而，对于特定个体而言，这些改善的统计数据与他们个 人状况的改善并没有必然的联系。因此，如果提出一种方法学使得医师能够在同类肿瘤患者中，独立于其他 患者治疗每例肿瘤，将使得对每个患者可以用适合自己的独特方法进行治疗。 理论上，这种治疗过程将提高治愈率，产生更好的结果，从而满足人们长期感 受到的需要。过去，多克隆抗体已经被应用于人类癌症的治疗，但只取得了有限的成功。 已经用人血浆来治疗淋巴瘤和白血病，但是很少获得持久的改善或应答。而且， 缺乏重现性，相比化疗也没有额外的优点。实体瘤(如乳癌、黑素瘤和肾细胞癌) 也已经采用人血液、猩猩血清、人血清和马血清来治疗，但是相应的结果是不 确定的和无效的。有很多用单克隆抗体治疗实体瘤的临床实验。在20世纪80年代，利用抗 特异抗原或基于组织选择性的抗体对人乳腺癌进行了至少4次临床实验，在至 少47例患者中只产生了 l例应答者。直至1998年才有成功的临床实验，该实 验联合使用了人源化抗-Her2/neu抗体(Herceptin②)与顺铂。在这次实验中，37 例患者有应答，其中约1/4具有部分应答率，另外1/4病情发展轻微或稳定。 应答者中，中位进展时间(median time to progression)是8.4个月，而中位反应持 续时间(median response duration)是5.3个月。Herceptin⑧在1998年获得批准，与Taxo^联合用于一线治疗。临床研究结 果显示，与单独接受Taxol②的组(3.0个月)相比，接受抗体治疗以及Taxof的患 者(6.9个月)的中位疾病进展时间延长。且中位存活时间也有小幅提高； Hercepti,联合Taxol⑧治疗对比Taxof单独治疗为22个月比18个月。此外，抗 体加Taxc^联合组相比Taxo^单独组，完全应答者(8%比2%)和部分应答者(34%比15%)的数量均有所上升。然而，1^1^ 11@联合丁&乂0@治疗相比13乂01@单独治疗，会导致更高的心脏毒性(cardiotoxicity)发生率(分别为13%比1%)。并且，Herceptii^治疗仅对过表达(通过免疫组织化学(IHC)分析测定的)人表皮生长因 子受体2(Her2/neu)(目前尚没有已知的功能或生物学重要的配体的受体)的患者 有效；约占患有转移性乳癌患者的25%。因此，对于患有乳癌的患者，仍然存 在很大的未获满足的需求。甚至那些可得益于Herceptir^治疗的患者也需要进 行化疗，因此至少某种程度上也必须处理这种治疗的副作用。研究结肠直肠癌的临床实验涉及同时抗糖蛋白和糖脂类靶标的抗体。对腺 癌有一定特异性的抗体，如17-1A,已经在超过60例的患者中进行了 2期临床 实验，其中仅有1例患者有部分应答。在其他应用17-lA的实验中，在使用附 加的环磷酞胺的实验方案中，52例受试患者中仅有1例完全应答和2例轻微应 答。至今，17-1A的III期临床实验尚未证明作为III期结肠癌的辅助治疗时具 有提高的功效。首次批准用于显像诊断的人源化的鼠单克隆抗体也没有产生肿 瘤消退。只是到最近，使用单克隆抗体进行的结肠直肠癌临床研究才得到了 一些正 面的结果。在2004年，ERBITUX⑧被批准用于患有表达EGFR的转移性结肠直 肠癌患者的二线治疗，这些患者用基于伊立替康的化疗难以医治。双臂II期临 床研究和单臂研究的结果显示ERBITUX⑧联合伊立替康分别具有23%和15%的 响应率，疾病发展的平均时间分别为4.1和6.5个月。来自同一双臂n期临床 研究和另一单臂研究的结果显示，单独用ERBITUX⑧进行治疗分别产生11%和 9%的响应率，疾病发展的平均时间分别为1.5和4.2个月。因此，￡1131丁1^@联合伊立替康治疗在瑞士和美国，以及ERBITUX⑧单独 治疗在美国都获得批准，作为 一线伊立替康治疗失败的结肠癌患者的二线治疗。 因此，与Herceptir^—样，ERBITUX⑧治疗在瑞士仅批准作为单克隆抗体与化 疗的联合应用。并且，在瑞士和美国仅批准作为患者的二线治疗。同样，在2004 年，AVASTIN⑧被批准与基于静脉注射5-氟尿嘧啶的化疗联合作为转移性结肠 直肠癌的一线治疗。III期临床研究结果证明，用AVASTE^联合5-氟尿嘧啶治 疗的患者相比单独用5-氟尿嘧啶治疗的患者，中位存活时间延长(20个月相比 16个月)。然而，仍与Herceptin㊣和￡11611!^@—样，AVASTD^治疗仅批准作 为单克隆抗体与化疗的联合应用。对肺癌、脑癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌的结果仍然很差。近期 最有希望的对非小细胞肺癌的结果来自II期临床实验，其中所述治疗采用与细胞杀伤药阿霉素偶联的单克隆抗体(SGN-15; dox-BR96,抗-Sialyl-LeX)联合化 疗剂TAXOTERE⑧。TAXOTERE⑧是唯一获得FDA批准用于肺癌二线治疗的化 疗剂。初始数据表明，相比单独的TAXOTERE⑧总存活提高。在参与研究的62 例患者中，2/3接受SGN-15联合TAXOTERE ,剩余的1/3单独本文档来自技高网...

【技术保护点】
由杂交瘤产生的分离的单克隆抗体，所述杂交瘤以保藏号１７０５０５－０３保藏在ＩＤＡＣ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫SF杨，苏姗E哈恩，利萨M切凯托，
申请(专利权)人：阿里乌斯研究公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]