一种抗肿瘤化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物，具有式I结构，其中取代基R为C6‑C8的环烷基、芳香基、n个R

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤化合物及其应用
本专利技术涉及一种小分子化合物，特别是一种具有抗肿瘤活性的小分子化合物。
技术介绍
肺癌是许多癌症中高死亡率的最常见原因之一，每年全世界约有160万人死于肺癌，肺癌是最常见的原发性恶性肿瘤。在2007年，通过系统地探索和寻找与非小细胞肺癌发病机制有关的新的癌基因，终于发现了是非小细胞肺癌中的ALK被激活重排。到目前为止，已有多种小分子化合物被证明具有一定程度的ALK酪氨酸激酶抑制活性，并且获得了体内和体外研究支持。近年来，FDA批准了部分ALK抑制剂用于非小细胞肺癌的临床治疗，为ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗带来了新的曙光。根据其产生耐药的时间顺序，可将这些药物氛围第一代、第二代及第三代抑制剂第一代ALK抑制剂包括Crizotinib(PF-02341066，Pfizer)，大多数患者在一到两年内对Crizotinib产生耐药性。第二代ALK抑制剂包括Ceritinib作为代表，对Crizotinib治疗产生的耐药突变体(包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y)有很好的临床疗效。第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂化学结构中含有一个大环，表现出了极强的活性，包括Lorlatinib(Pfizer)等。虽然上述上市的ALK激酶抑制剂可以缓解ALK特异性肺癌的治疗问题，并在一定时间内、一定程度上解决了耐药问题，但仍存在活性不高和继发性耐药性问题。耐药性的不断产生是ALK抑制剂在临床应用中的最大礁石。因此，在临床治疗中需要更多更高效、高选择性的ALK抑制剂来克服这些问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，针对现有几种ALK小分子抑制剂耐药基因的突变致使药物抵抗持续发生的问题，提供一种全新的小分子化合物。本专利技术的小分子化合物具有良好的抗肿瘤活性，体外抗肿瘤增殖活性优于现有的同类型抗肿瘤化合物。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种化合物，具有式I结构：其中取代基R为C6-C8的环烷基、芳香基、n个R1取代的芳香基、n个R1取代的C6-C8环烷基；其中，n＝1-4。R1独立选自以下：卤原子、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C3炔基、氟取代C1-C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基。R2是C1-C3烷基。R3是C1-C4烷基。R4是含有邻氨基苯基、间氨基苯基、对氨基苯基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基。本专利技术化合物具有良好的抗肿瘤活性，能够抑制非小细胞肺癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤活性。所述C1-C3的烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基。所述C1-C4的烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。C1-C6烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。C2-C4烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基。C2-C3炔基是指乙炔基、丙炔基。氟取代C1-C4烷基是指至少一个氟原子取代的C1-C4烷基。可以是多个氟原子取代的烷基，或者全氟取代的烷基。作为本专利技术的优选方案，所述化合物具有式II结构：其中取代基R为C6-C8的环烷基、芳香基、n个R1取代的芳香基、n个R1取代的C6-C8环烷基；其中，n＝1-4。R1独立选自以下：卤原子、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C3炔基、氟取代C1-C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基。如果有超过1个取代基R1，各个取代基R1可以相同，也可以不同。本专利技术的化合物母核和支链结构经过优化设计，与ALK激酶蛋白的结合性好，对于多种不同的肿瘤细胞系具有良好的抗肿瘤活性，半数抑制浓度低至0.16μM，在低浓度范围发挥出良好的抑制率，阻滞细胞周期在G1/S期。具有用于间变性大细胞淋巴瘤治疗的潜力。作为本专利技术的优选方案，所述取代基R为苯基、n个R1取代的苯基、萘基、n个R1取代的萘基。例如，n＝2，两个取代基取代的苯基；n＝1，具有一个取代基的苯基。作为本专利技术的优选方案，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、己基。作为本专利技术的优选方案，取代基R1取代在邻位、间位或对位。作为本专利技术的优选方案，所述化合物是以下化合物中的一种：(1)5-氯-N2-(4-氟苯基)-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(2)5-氯-N2(3-氯苯基)-N4(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(3)N2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-氯-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(4)N2-([1,1'-联苯]-3-yl)-5-氯-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(5)5-氯-N2(3,5-二氯吡啶-4-基)-N4(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(6)5-氯-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)-N2-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺。(7)5-氯-N2(4-氯苯基)-N4(2-异丙氧基-5-甲基-4哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(8)5-氯-N2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(9)5-氯-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)-N2-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺。(10)5-氯-N2(α-萘基)-N4(2-异丙氧基-5-甲基-4哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺。(11)5-氯-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)-N2-(4-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺。(12)5-氯-N2，N4-双(2-异丙氧-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2，4-二胺。(13)2-苯基氨基-3-[(3-甲基-4-哌嗪基-6-异丙基氧基-苯基)-氨基]-4-氯-嘧啶。作为本专利技术的优选方案，所述化合物是以下中的一种：本专利技术的另一目的是提供用于制备药物的活性成分，在制备治疗肿瘤药物中的应用。具体为，上述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。优选地，化合物通过和ALK激酶蛋白结合发挥作用。优选地，所述治疗肿瘤药物是治疗非小细胞肺癌的肿瘤药物。综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：1、本专利技术合成的小分子化合物具有良好的抗肿瘤活性，和现有化药成分Ceritinib具有同样的抗肿瘤活性，ALK激酶具有良好的结合力，能够以较低的浓度实现抗肿瘤抑制作用。2、本专利技术合成的化合物对于肿瘤细胞的阻滞细胞周期在G1/S期，阻滞率高。附图说明：图1是化合物CR-B1和CR-B5抑制率-浓度曲线拟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I结构：



其中取代基R为C6-C8的环烷基、芳香基、n个R1取代的芳香基、n个R1取代的C6-C8环烷基；其中，n＝1-4；
R1独立选自以下：卤原子、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C3炔基、氟取代C1-C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基；
R2是C1-C3烷基；
R3是C1-C4烷基；
R4是含有邻氨基苯基、间氨基苯基、对氨基苯基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基。


2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，化合物具有式II结构：



其中取代基R为C6-C8的环烷基、芳香基、n个R1取代的芳香基、n个R1取代的C6-C8环烷基；其中，n＝1-4；
R1独立选自以下：卤原子、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C3炔基、氟取代C1-C4烷基、苯基、取代苯基、硝基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述取代基R为苯基、n个R1取代的苯基、萘基、n个R1取代的萘基。


4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、己基。


5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，取代基R1取代在邻位、间位或对位。


6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是以下化合物中的一种：
(1)5-氯-N2-(4-氟苯基)-N4-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(2)5-氯-N2(3-氯苯基)-N4(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-苯基)嘧啶-2,4-二胺；
(3)N2-(3,5-二(三氟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：师健友，
申请(专利权)人：四川省人民医院，
类型：发明
国别省市：四川;51