一种合成手性四取代联烯类化合物的新方法技术

本发明专利技术公开了一种合成手性四取代联烯类化合物的新方法，是在反应溶剂中，以β,γ‑炔基‑α‑亚氨基酯和异噁唑啉酮为反应原料，以手性磷酸为催化剂，反应得手性四取代联烯类化合物。本发明专利技术反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性四取代联烯类化合物的新方法
本专利技术具体涉及一种制备手性四取代联烯类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用

技术介绍
手性四取代联烯类化合物是一类非常重要医药化工中间体，存在于诸多的天然产物、药物分子以及先进功能材料分子结构中，也是有机合成中非常实用的合成前体、配体以及催化剂，具有非常高的应用价值。如下所示：合成手性四取代联烯类化合物的传统方法主要是通过手性拆分消旋联烯化合物、手性转移光学纯炔丙醇及其衍生物以及过渡金属催化构建。但是，自生转化的成本高和重金属的使用会对环境造成严重污染，使传统方法的应用受到制约。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制备四取代联烯类化合物的新方法，通过使用手性磷酸为催化剂，可以高效地实现反应的转化。本专利技术利用β,γ-炔基-α-亚氨基酯和异噁唑啉酮作为反应起始原料，以手性磷酸为催化剂，在反应溶剂中进行反应，合成四取代联烯类化合物。本专利技术中，R可以是烷基、芳香基、取代的芳环、芳杂环和各类侧链。本专利技术中，所述起始原料丙炔衍生物和噻唑酮的用量比例为1:1-1:5。优选地，两者用量比例为1:1.2。本专利技术中，所述催化剂是手性磷酸；所述催化剂的用量为1-100％。所述催化剂的用量为原料β,γ-炔基-α-亚氨基酯的1-100mol％。优选地，所述催化剂用量为1mol％。本专利技术中，所述反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、1,2-二氯乙烷。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是乙醚、乙酸乙酯、三氟甲苯、二甲苯类化合物或苯甲醚。本专利技术中，所述合成反应是在0-80℃温度下进行。优选地，是在25℃温度下进行反应。具体地，本专利技术合成反应是在反应瓶A中，将β,γ-炔基-α-亚氨基酯(底物1，Xmmol)和异噁唑啉酮(底物2，Ymmol)溶解在ZmL反应溶剂中，室温下，加入手性磷酸(Wmmol)。反应在25℃下反应1个小时，用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3。本专利技术合成反应的优点包括：本专利技术合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本专利技术所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成手性四取代联烯类化合物的传统方法一般是使用金属催化的丙炔衍生物与其它底物的反应来实现。但是，由于丙炔衍生物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制。本专利技术以简单易得的β,γ-炔基-α-亚氨基酯和异噁唑啉酮为反应原料，在手性磷酸作用下，反应得到手性四取代联烯类化合物。本方法的反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。本专利技术合成的手性四取代联烯类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本专利技术创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁共振鉴定。实施例1在10mL的试管反应器中，加入0.3mL的氯仿，将0.05mmol底物1a、0.06mmol底物2a、0.0005mmolCPA依次加入反应管；将反应体系在25oC下反应1小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体3aa(73%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):d(ppm)8.23(d,J=8.0Hz,2H),7.54-7.51(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.36-7.35(m,1H),7.27-7.23(m,3H),7.14-7.11(m,1H),7.03-7.00(m,2H),6.98-6.96(m,2H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),6.54(d,J=4.0Hz,2H),6.45(s,1H),5.69-5.68(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.47-3.36(m,3H),3.31-3.23(m,2H),2.24(m,3H),1.57(s,9H).13CNMR(CDCl3,100MHz):d(ppm)202.4,177.0,165.3,164.3,151.5,140.3,140.0,137.3,133.6,131.7,130.1,129.6,129.0,128.6,128.4,128.1,127.9,127.8,126.8,126.7,125.0,124.8,114.2,110.0,105.6,81.2,78.7,60.8,41.0,39.6,39.1,28.3,21.1.HRMS(ESI):exactmasscalculatedfor[M+Na]+(C41H38N2O6Na)requiresm/z677.2622,foundm/z677.2620.实施例2在10mL的试管反应器中，加入0.3mL的氯仿，将0.05mmol底物1a、0.06mmol底物2b、0.0005mmolCPA依次加入反应管；将反应体系在25oC下反应1小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油3ab(67%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):d(ppm)8.23-8.21(m,2H),7.54-7.46(m,3H),7.36-7.34(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.24(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.05-7.01(m,2H),6.98-6.95(m,2H),6.49-6.46(m,3H),5.70-5.66(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.46-3.45(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.29-3.24(m,2H),1.57(s,9H).13CNMR(CDCl3,100MHz):d(ppm)202.4,176.8,165.0,164.2,151.6,140.3,140.1,133.4,132.4,132.0,131.5,129.2,128.7,128.6,128.0,127.9,127.8,126.9,126.8,125.0,124.9,124.7,122.0,114.0,105.8,81.4,78.9,60.5,40.6,39.6,39.3,28.3.HRMS(ESI):exactmasscalculatedfor[M+Na]+(C40H35N2O6BrNa)requiresm/z741.1571,foundm/z741.1572.实施例3<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成手性四取代联烯类化合物的新方法，其特征在于，以化合物1和2为反应原料，以手性磷酸为催化剂，一定温度下在反应溶剂中反应得到手性四取代联烯类化合物；其中，所述温度为0-80℃；反应过程如式(I)所示；/n

【技术特征摘要】
1.一种合成手性四取代联烯类化合物的新方法，其特征在于，以化合物1和2为反应原料，以手性磷酸为催化剂，一定温度下在反应溶剂中反应得到手性四取代联烯类化合物；其中，所述温度为0-80℃；反应过程如式(I)所示；



其中R1,R2,R3，R4和R5是烷基、芳香基、取代的芳环、芳杂环和各类侧链。


2.如权利要求1所述的手性四取代联烯类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂是手性磷酸；所述催化剂的用量为1-100％。


3.如权利要求1所述的手性四取代联烯类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文军，刘小红，梁帅，
申请(专利权)人：青岛大学，
类型：发明
国别省市：山东;37