一种盐酸西那卡塞的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法以间三氟甲基苯甲醛、海因和(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺为原料，通过缩合、水解、酰胺化、还原反应制备西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制备成盐酸西那卡塞。与现有盐酸西那卡塞的合成方法相比，本发明专利技术制备方法路线较短，原料成本低，所用缩合剂为价格低廉的草酰氯、二氯亚砜等，所用还原剂为价格低廉的硼氢化钠，没有使用贵金属催化剂钯碳，避免了氢化反应步骤，对设备要求较低，可采用常压反应操作，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸西那卡塞的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
盐酸西那卡塞，由美国NPSPharmaceuticals公司研发的拟钙剂，化学名称为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高血钙症。以间三氟甲基苯甲醛为原料是制备盐酸西那卡塞重要方法。路线(1)以专利US6011068为代表，提供一种盐酸西那卡塞制备方法，以间三氟甲基苯甲醛为原料，经过缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，经过钯碳还原得到间三氟甲基苯丙酸，经过酰胺化、还原、成盐等步骤制备盐酸西那卡塞。路线(2)和路线(3)是间三氟甲基苯丙酸还原成醇和醛，通过多步反应进而转化成盐酸西那卡塞。这些方法需要用到钯碳进行氢化还原等步骤，需要用到贵金属催化剂钯碳，氢化反应对设备要求较高，投入较大。因此，需要对现有工艺进行改进。
技术实现思路
基于以上问题，本专利技术提供一种以间三氟甲基苯甲醛和海因为原料，步骤较短、生产成本低的盐酸西那卡塞制备方法。为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种盐酸西那卡塞的制备方法，以间三氟甲基苯甲醛、海因、(R)-1-(1-萘基)乙胺为原料制备西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制备盐酸西那卡塞，包括以下步骤：(1)间三氟甲基苯甲醛和海因缩合反应制备5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；(2)5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代间三氟甲基苯丙酸；(3)2-氧代间三氟甲基苯丙酸与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行酰胺化反应制备(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；(4)(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮还原制备西那卡塞；(5)西那卡塞制备盐酸西那卡塞。所述的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：(1)将海因、间三氟甲基苯甲醛和溶剂加入反应器中溶解，100℃加热回流6h～8h，经TLC检测，物料间三氟甲基苯甲醛基本消失后，停止加热，室温搅拌8～12h，过滤，洗涤滤饼，将滤饼50～55℃真空干燥，得淡黄色固体化合物5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；(2)将5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮加入碱溶液中，105℃加热回流2h，反应完毕，停止加热，降至室温，冰浴条件下用盐酸调节溶液pH至2～4，析晶8～12h；过滤，洗涤滤饼，将滤饼在50～55℃真空干燥，得化合物2-氧代间三氟甲基苯丙酸；(3)将2-氧代间三氟甲基苯丙酸加入溶剂中溶解，搅拌1h，降温至-10℃，然后加入缩合剂，加毕后加入N,N-二甲基甲酰胺，升温至20℃，搅拌1h，然后降温至0℃以下，滴加(R)-1-(1-萘基)乙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加完毕，保温搅拌1h，向反应液中加入纯化水，并加入甲苯，搅拌15min后，转入分液漏斗中静置分液，干燥、抽滤、浓缩，得到化合物(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；(4)将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮和硼氢化钠加入溶剂中溶解，升温至40～60℃，缓慢滴加路易斯酸溶液，以0.5mL/s的速度进行滴加，滴毕后，于55～60℃保温反应1h，滴加纯化水，滴加完毕，90℃回流反应2h；减压浓缩去除溶剂，加入甲苯，将混合液转入分液漏斗中，振摇、静置分液、干燥、抽滤、浓缩；将浓缩物加入体积比为1:1的甲苯和环己烷的混合溶剂，90℃加热回流15min，冷却析晶2h，抽滤，滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥，得西那卡塞类白色固体；将西那卡塞类白色固体，加入体积比为1:1的甲苯和正己烷混合溶剂中，加热回流1h，固体溶解，停止加热，0℃冷却析晶2～4h，抽滤，滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥，得西那卡塞白色固体，通过重结晶西那卡塞最大单一杂质小于0.10％；(5)将西那卡塞白色固体加入溶剂中溶解，升温至50℃，加入盐酸，滴加纯化水，滴加完毕，降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用有机溶剂和水的混合溶剂洗涤、干燥，得盐酸西那卡塞白色固体。所述步骤(1)所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合物；步骤(3)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物；步骤(4)所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、环己烷、正己烷中的一种或两种以上混合物；步骤(5)所用溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。步骤(1)所述间三氟甲基苯甲醛和海因的摩尔比为1:1～1:1.5。步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中溶解碱所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合物；所述5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮与碱的摩尔比为1:1.1～1:3.0。步骤(3)所述缩合剂为草酰氯或二氯亚砜；所述溶剂和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(mL/g)为4:1～15:1；所述缩合剂和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的摩尔为3:1～1:1；所述N,N-二甲基甲酰胺和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(mL/g)为1:1～1:5；所述(R)-1-(1-萘基)乙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液中N-甲基吡咯烷酮和(R)-1-(1-萘基)乙胺的体积质量比(mL/g)为4:1～10:1；所述纯化水和2-氧代间三氟甲基苯丙酸的体积质量比(mL/g)为5:1～15:1；所述甲苯与纯化水的体积为5:1～0.5:1。步骤(4)所述路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或三氟化硼四氢呋喃溶液；所述(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮、硼氢化钠和路易斯酸的摩尔比为1:2:2～1:6:6。步骤(4)所述溶剂与(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的体积质量比(mL/g)为5:1～15:1；所述纯化水和溶剂的体积比为1:3～2:1；所述甲苯与(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮的体积质量比(mL/g)为5:1～15:1；所述甲苯和正己烷混合溶剂与西那卡塞类白色固体的体积质量比(mL/g)为5:1～15:1。步骤(5)所述溶剂与西那卡塞的体积质量比(mL/g)为5:1～12:1；所述盐酸与西那卡塞的摩尔比1:1～4:1；所述纯化水与溶剂的体积比为1:1～5:1。本专利技术的合成工艺路线如下：本专利技术有益效果：1、本专利技术采用间三氟甲基苯甲醛、海因和(R)-1-(1-萘基)乙胺为原料，制备(R)-3-(1-(萘-1-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，以间三氟甲基苯甲醛、海因、(R)-1-(1-萘基)乙胺为原料制备西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制备盐酸西那卡塞，包括以下步骤：/n(1)间三氟甲基苯甲醛和海因缩合反应制备5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；/n(2)5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代间三氟甲基苯丙酸；/n(3)2-氧代间三氟甲基苯丙酸与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行酰胺化反应制备(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；/n(4)(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮还原制备西那卡塞；/n(5)西那卡塞制备盐酸西那卡塞。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，以间三氟甲基苯甲醛、海因、(R)-1-(1-萘基)乙胺为原料制备西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制备盐酸西那卡塞，包括以下步骤：
(1)间三氟甲基苯甲醛和海因缩合反应制备5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；
(2)5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮水解生成2-氧代间三氟甲基苯丙酸；
(3)2-氧代间三氟甲基苯丙酸与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行酰胺化反应制备(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；
(4)(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮还原制备西那卡塞；
(5)西那卡塞制备盐酸西那卡塞。


2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将海因、间三氟甲基苯甲醛和溶剂加入反应器中溶解，100℃加热回流6h～8h，经TLC检测，物料间三氟甲基苯甲醛基本消失后，停止加热，室温搅拌8～12h，过滤，洗涤滤饼，将滤饼50～55℃真空干燥，得淡黄色固体化合物5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮；
(2)将5-(3-三氟甲基苯亚甲基)咪唑啉-2,4-二酮加入碱溶液中，105℃加热回流2h，反应完毕，停止加热，降至室温，冰浴条件下用盐酸调节溶液pH至2～4，析晶8～12h；过滤，洗涤滤饼，将滤饼在50～55℃真空干燥，得化合物2-氧代间三氟甲基苯丙酸；
(3)将2-氧代间三氟甲基苯丙酸加入溶剂中溶解，搅拌1h，降温至-10℃，然后加入缩合剂，加毕后加入N,N-二甲基甲酰胺，升温至20℃，搅拌1h，然后降温至0℃以下，滴加(R)-1-(1-萘基)乙胺的N-甲基吡咯烷酮溶液，滴加完毕，保温搅拌1h，向反应液中加入纯化水，并加入甲苯，搅拌15min后，转入分液漏斗中静置分液，干燥、抽滤、浓缩，得到化合物(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮；
(4)将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2,3-二酮和硼氢化钠加入溶剂中溶解，升温至40～60℃，缓慢滴加路易斯酸溶液，以0.5mL/s的速度进行滴加，滴毕后，于55～60℃保温反应1h，滴加纯化水，滴加完毕，90℃回流反应2h；减压浓缩去除溶剂，加入甲苯，将混合液转入分液漏斗中，振摇、静置分液、干燥、抽滤、浓缩；将浓缩物加入体积比为1:1的甲苯和环己烷的混合溶剂，90℃加热回流15min，冷却析晶2h，抽滤，滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥，得西那卡塞类白色固体；
将西那卡塞类白色固体，加入体积比为1:1的甲苯和正己烷混合溶剂中，加热回流1h，固体溶解，停止加热，0℃冷却析晶2～4h，抽滤，滤饼用甲苯和环己烷的混合溶剂洗涤、干燥，得西那卡塞白色固体，通过重结晶西那卡塞最大单一杂质小于0.10％；
(5)将西那卡塞白色固体加入溶剂中溶解，升温至50℃，加入盐酸，滴加纯化水，滴加完毕，降温至0℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨光瑞，秦德志，张丽，刘辉，徐迪，李闻天，陈孟达，胡永安，雷佳岩，崔爱超，李奎新，
申请(专利权)人：华北水利水电大学，
类型：发明
国别省市：河南;41