一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法技术

技术编号:25747712 阅读:33 留言:0更新日期:2020-09-25 20:59
现有方法在由式IV合成式III时采用乙酸酐进行反应,反应温度高,时间长,且反应过程中会产生大量异构体副产物,导致产物纯度偏低。在由式II化合物游离碱合成式I化合物时,采用卤代烷烃为溶剂,氯化亚砜为氯代试剂进行反应,后处理需用碱淬灭,水洗萃取、浓缩后再成盐,操作复杂,生产周期长。本发明专利技术公开了在制备式III化合物时添加对甲苯磺酸进行催化,使反应在较低温度下就可以进行,大大降低了副反应,提高了产物的纯度。在制备式I化合物时,以乙酸乙酯做溶剂,随着反应的进行,产物会逐渐析出,反应完全后直接过滤就可以得到产品,后处理简单,产品纯度高,适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域,涉及一种雷贝拉唑氯化物的制备方法及其中间体,具体来说雷贝拉唑氯化物的化学名称为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐,所述的中间体的化学名称为3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶。
技术介绍
雷贝拉唑氯化物,化学命名为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐,(CAS号:153259-31-5),是原料药雷贝拉唑钠的关键中间体,文献报道较多的是以2,3-二甲基吡啶为起始原料,经氧化、硝化、氯代1、醚化、酯化重排、水解、氯代2及成盐制备得到。酯化重排可由2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物(式IV)与乙酸酐反应得到3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(式III),该反应反应位点多,产物复杂,反应条件对产品质量影响大。文献“冯晓亮.雷贝拉唑钠中间体的合成研究[D].浙江大学,2005.”及文献“程杰兵.雷贝拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的合成研究[D].浙江大学,2008.”对该反应进行了深入研究,但是所得式III化合物纯度及收率较低。专利CN106083705A公开了式IV化合物在三氟甲磺酸、乙酰氯的条件下制备得到式III化合物,不经分离直接水解、成盐得到式II化合物。经研究发现,酯化重排反应5h后对反应进行检测,其有5%左右的3-位乙酰氧甲基产物(式III化合物的同分异构体),约有10%左右的式IV化合物无法转化,延长反应时间,反应液质量无明显变化;若升高反应温度为50℃,异构体产物含量明显升高,可达到15%左右。专利WO2009116072公开酯化重排反应,以冰醋酸为酰化试剂,在高温下90℃反应,研究发现,反应6h后对反应液进行检测存在大量的异构体杂质,目标产物纯度不足85%;而专利EP1795195公开的酯化重排反应,添加少量的浓硫酸,反应时间缩短,但仍需要高温反应,研究发现,反应3h后对反应液进行检测,存在大量的异构体杂质,目标产物纯度也不足85%。对于氯代2反应,如专利WO2009116072、EP1795195所公开的,一般是3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(式II化合物游离碱)与氯化试剂在卤代烷烃,如二氯甲烷、氯仿条件下反应,反应结束后经调解pH,萃取,再成盐制备得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(式I化合物),该反应操作繁琐。即现有方法中酯化重排反应,反应温度高,时间长,且反应过程中会产生大量异构体副产物,或者反应温度低,转化不完全,导致产物纯度偏低;在氯代2反应采用卤代烷烃为溶剂,后处理繁琐,工业化生产时周期长,成本高。针对上述问题,对反应条件进行优化,简化操作,对降低成本,增强市场竞争力具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题,本专利技术提供了3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的合成方法,该方法以对甲基苯磺酸为催化剂,反应温度低,得到的产品纯度及收率均高,纯度≥95.0%,收率≥90%,反应条件温和,适合工业化生产。一种3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的制备方法,其特征在于2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物(式IV)与酰化试剂在对甲苯磺酸存在的条件下反应,反应结束后,减压浓缩出过量的酰化试剂,加入碱性水溶液调节pH,升温反应,反应结束后,萃取,浓缩得目标产物;所述的酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯中的一种,优选醋酸酐;其中2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物与酰化试剂的摩尔比为1:1.5~2.5,优选1:2;其中2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物与对甲苯磺酸的摩尔比1:0.05~0.2,优选1:0.1;其中酯化重排反应温度为45℃~65℃;其中反应结束后,反应液经HPLC检测,3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的纯度不低于90%,优选不低于95%;所述的碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种;水解反应温度70℃~90℃,优选80℃;水解反应结束后,采用芳香烃溶剂进行萃取,优选甲苯、二甲苯。本专利技术还提供了一种2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的制备方法,其特征在于3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶在乙酸乙酯中与氯代试剂进行氯代反应;其中反应温度为20℃~30℃;其中所述的氯代试剂为氯化亚砜;其中反应时间为1h~3h;所述的3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶与乙酸乙酯的质量比为1:1.5~3;其中所述的3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶优选本专利技术所述的制备方法制备得到;优选地,一种2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的制备方法,其特征在于3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶、乙酸乙酯搅拌均匀后,在0~5℃下滴加氯化亚砜,加毕后升温至20℃~30℃反应,反应结束后,有大量固体析出,过滤、洗涤、干燥得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐,即雷贝拉唑氯化物。本专利技术所述的2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物参考文献(程杰兵.雷贝拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的合成研究[D].浙江大学,2008.)制备,纯度98.2%。本专利技术的有益技术效果是,酯化重排采用对甲苯磺酸为催化剂,在特定的反应条件下以高收率、高纯度得到3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶,纯度≥95.0%,收率≥90%。在氯代2反应中,以乙酸乙酯为反应溶媒,无需萃取,操作简便,得到高纯度和高收率的雷贝拉唑氯化物,纯度≥99.90%,收率≥90%。所采用的反应条件温和,适合工业化生产。本文中未明确指明的都是按照常规方法。附图说明图1实施例23-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶HPLC谱图图2实施例3雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)质谱图图3实施例3雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)HPLC谱图图4实施例4雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)HPLC谱图图5实施例5雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)HPLC谱图具体实施例本专利技术制备3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的反应液及3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶检测的色谱条件如下:仪器:高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平;色谱柱:Kromasil100-5C18,4.6×250mm,5μm;流速:1.0ml/min;检测波长:265nm;进样量:10μl;柱温:25℃;流动相:KH2PO4溶液(pH7.0):乙腈=60:40(V/V本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的制备方法,其特征在于,2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物与酰化试剂在对甲苯磺酸存在的条件下反应,反应结束后,减压浓缩,加入碱性水溶液调节pH,升温反应,反应结束后,萃取,浓缩得目标产物。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的制备方法,其特征在于,2,3-二甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶氮氧化物与酰化试剂在对甲苯磺酸存在的条件下反应,反应结束后,减压浓缩,加入碱性水溶液调节pH,升温反应,反应结束后,萃取,浓缩得目标产物。


2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯中的一种。


3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,酯化重排反应温度为45℃~65℃。


4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,酯化重排反应结束后,反应液经HPLC检测,3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的纯度不低于90%。


5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,酯化重排反应结束后,反应液经HPLC检测,3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶的纯度不低于95%。


6.一种2-氯甲基-3-甲基-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员:殷超刘杰龚书华顾克利焦慎超
申请(专利权)人:珠海润都制药股份有限公司润都制药武汉研究院有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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