制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法技术

制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯硫酚类化合物、式(Ⅱ)所示的二硫化碳和式(Ⅲ)所示的碘甲烷，以叔丁醇钠为催化剂，在苯为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物；本发明专利技术方法产率良好；催化剂高效，符合绿色环保要求；催化体系适应性广，适用于大规模工业化中间体生产。

【技术实现步骤摘要】
制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法
本专利技术属于医药化工中间体制备
，具体涉及一种制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法。
技术介绍
糖尿病是由于胰岛功能减退而引起碳水化合物代谢紊乱的代谢障碍性疾病。特点是血糖过高、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。糖尿病分1型或2型两类。据研究糖尿病发病机制分为遗传性质和基因突变两种机制。1型或2型糖尿病均存在明显的遗传异质性。临床上至少有60种以上的遗传综合征可伴有糖尿病。1型糖尿病有多个DNA位点参与发病，其中以HLA抗原基因中DQ位点多态性关系最为密切。在2型糖尿病已发现多种明确的基因突变，如胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。当糖尿病患者经过饮食和运动治疗以及糖尿病保健教育后，血糖的控制仍不能达到治疗目标时，需采用药物治疗。降糖化学药可大致分为口服降糖药物和注射降糖药物。国内常用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等；其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类。注射降糖药物有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物能够改善胰岛素抵抗，提高组织对胰岛素的敏感性增加而具有良好的降糖作用，主要适用于糖尿病早期和有胰岛素抵抗的2型糖尿病。因为三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物具有良好的降糖作用，发展三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物绿色高效的制备方法引起化学家的广泛关注。已报道的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物制备方法主要是通过金属催化，经过多步的C-S偶联以及硫代反应，存在反应步骤多、反应效率低和后处理复杂等缺点。本方法通过采用价格便宜的叔丁醇钠为催化剂，多组分一锅法实现三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的高效的制备。具有成本低廉、对设备要求低、产率优良等优点。本专利技术在三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术目的在于在提供一种制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法。本专利技术通过以下技术方案加以实现的：制备具降血糖作用的如式(Ⅳ)所示的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯硫酚类化合物、式(Ⅱ)所示的二硫化碳和式(Ⅲ)所示的碘甲烷，以醇钠为催化剂，在有机溶剂为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物；所述的醇钠催化剂为叔丁醇钠，所述的有机溶剂为苯；反应式中，R选自下列之一：氢、叔丁基、氯、溴、三氟甲基、吡啶基。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与碘甲烷的比例为5mmol：6mmol：6mmol。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与溶剂苯的比例为5mmol：6mmol：15mL。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与叔丁醇钠的比例为5mmol：6mmol：10mmol。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与碘甲烷的化学当量比为1：1-1.2：1-1.2。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为常温(25℃)，反应时间为8小时。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加20mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，萃取液合并；2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；3)将所得浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为6小时。所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的体积比例为1:1-2:1。附图说明图1为本专利技术中产物4a的1HNMR谱；图2为本专利技术中产物4a的13CNMR谱；图3为本专利技术中产物4b的1HNMR谱；图4为本专利技术中产物4b的13C-NMR谱；图5为本专利技术中产物4c的1HNMR谱；图6为本专利技术中产物4c的13C-NMR谱；图7为本专利技术中产物4d的1HNMR谱；图8为本专利技术中产物4d的13CNMR谱；图9为本专利技术中产物4e的1HNMR谱；图10为本专利技术中产物4e的13C-NMR谱；图11为本专利技术中产物4f的1HNMR谱；图12为本专利技术中产物4f的13CNMR谱；图13为本专利技术中产物4g的1HNMR谱；图14为本专利技术中产物4g的13C-NMR谱；图15为本专利技术中产物4h的1HNMR谱；图16为本专利技术中产物4h的13CNMR谱；图17为各组大鼠摄食量变化图；图18为各组大鼠器官重量变化图；图19为各组大鼠口服葡萄糖耐量图；图20为各组大鼠空腹血糖水平图。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术予以进一步详述。本专利技术合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol苯硫酚类化合物1、6mmol二硫化碳2和5mmol的碘甲烷，然后依次加入10mmol叔丁醇钠和15mL的苯，反应在常温下搅拌8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物4纯品，产率85-96％。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。实施例1：4a产物的制备室温下，在一个25mL的圆底烧瓶中依此加入5mmol的苯硫酚、6mmol的二硫化碳和6mmol的碘甲烷，然后依次加入10mmol叔丁醇钠和15mL的苯，反应在常温下搅拌8小时。反应结束后向体系中加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物4a(850mg，产率85％，黄色粉末)。4a1HNMR图谱见图1，13CNMR图谱见图2。Methylphenylcarbonotrithioate(4a)....

【技术保护点】
1.制备具降血糖作用的如式(Ⅳ)所示的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯硫酚类化合物、式(Ⅱ)所示的二硫化碳和式(Ⅲ)所示的碘甲烷，以醇钠为催化剂，在有机溶剂为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物；所述醇钠催化剂为叔丁醇钠，所述的有机溶剂为苯；/n

【技术特征摘要】
1.制备具降血糖作用的如式(Ⅳ)所示的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的苯硫酚类化合物、式(Ⅱ)所示的二硫化碳和式(Ⅲ)所示的碘甲烷，以醇钠为催化剂，在有机溶剂为介质中进行反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物；所述醇钠催化剂为叔丁醇钠，所述的有机溶剂为苯；



反应式中，R选自下列之一：氢、叔丁基、氯、溴、三氟甲基、吡啶基。


2.根据权利要求1所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与碘甲烷的比例为5mmol：6mmol：6mmol。


3.根据权利要求1所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与溶剂苯的比例为5mmol：6mmol：15mL。


4.根据权利要求1所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物的方法，其特征在于所述苯硫酚类化合物、二硫化碳与叔丁醇钠的比例为5mmol：6mmol：10mmol。


5.根据权利要求1所述的制备具降血糖作用的三硫代碳酸甲酯苯酯类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐锦，翁霞琳，
申请(专利权)人：诸暨市人民医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33