一种盐酸西那卡塞的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N‑二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40‑45℃的条件下反应后得到产物；（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；本发明专利技术提供的制备方法，通过在第一步反应中使用乙酸异丙酯和N,N‑二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，相比于现有技术需要较高的反应温度、大量氯化亚砜的反应条件，本发明专利技术的温度大大降低，氯化亚砜用量减少，且仍然保证较高收率，具有较高的产业化价值。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸西那卡塞的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法。
技术介绍
目前，盐酸西那卡塞的制备合成路线较多，主要的路线有以下两条，其中路线一：这条路线虽然能得盐酸西那卡塞，但由于用到剧毒品甲磺酰氯，不利用生产放大；另外，中间体A为基因毒性杂质，限度低，不利于生产控制；最后，在第二步反应中，中间体A会发生消除反应生成烯烃，降低了反应的选择性，使生产成本增加。路线二：采用3-(3-三氟甲基苯基)丙酸和氯化亚砜反应生成酰氯，后与R-萘乙胺反应生成酰胺，经还原得到盐酸西那卡塞。这条路线的反应选择性高，转化率高，操作简便，易于控制；另外，没有难以去除的基因毒性杂质和管制试剂，对工艺要求低。但是这种方法仍然存在一定的问题：（1）在第一步反应合成酰氯时，使用甲苯或乙酸乙酯做溶剂时，氯化亚砜用量较大（一般为原料的1.5倍以上）且反应温度较高，易造成氯化亚砜的分解，毒性较大，而且温度较高的情况下耗能大，不利于实际的成本控制，不利于实际生产；（2）最终精制盐酸西那卡塞时使用氯化氢气体，并且后处理步骤效果不佳，收率不高。另有多种方法均公开了盐酸西那卡塞的合成方法，但是或多或少存在一些不同的缺陷。因此，基于以上问题，如何开发一种反应效果好，利于工业化生产，反应温和，产物收率高的方法，对于盐酸西那卡塞的实际生产具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，以解决现有的合成方法反应条件差，易挥发有毒物质，不利于控制，不利于工业化生产的问题。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物；（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；其中式I化合物为，原料A为，中间体I为。本专利技术提供的制备方法，通过在第一步反应中使用乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）做溶剂，相比于现有技术需要较高的反应温度、大量氯化亚砜的反应条件，本专利技术的温度大大降低，氯化亚砜用量减少，由相对于式I化合物1.5倍摩尔量的氯化亚砜降低到了0.8倍以下，同样可以保证反应的顺利进行，且仍然保证较高收率。在本专利技术中，步骤（1）中的反应温度可以是40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃等。优选地，所述式I所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(0.5-0.8)，例如可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8等等。优选地，所述乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:(0.02-0.08)，两天可以是1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08等等。在本专利技术中，DMF的用量一般为催化量的体积即可。优选地，步骤（2）中反应的缚酸剂为碳酸钠的水溶液。在本专利技术中，碳酸钠虽然属于常用的碱，但是在药物合成中一般首选使用的情况减少，而在本专利技术中缚酸剂的选择是必要的。例如当使用三乙胺或氢氧化钠时，由于碱性较强，使得原料，即步骤（1）得到的产物易于水解生产起始原料，降低了反应的选择性，因此选择碱性较弱的碳酸钠，使得反应水解情况较低。优选地，所述碳酸钠的水溶液中水的用量是步骤（1）中式I所示化合物的5-15倍体积，例如可以是5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍或15倍等等。在本专利技术中，碳酸钠水溶液中水的用量对于反应的选择性影响较大，在实际反应过程中，如果水的用量较少，例如5倍体积时，虽然反应原料的反应更加彻底，但是体系过于黏稠，不易于搅拌；而当水的用量过高时，例如15倍体积时，反应原料剩余较多，反应不够彻底，浪费原料。因此，本专利技术最优选的体积为：水的用量是式I所示化合物的8倍体积。在本专利技术中，“倍体积”是指液体试剂或液体相对于固体试剂的质量而计算，单位为mL/g；例如水的用量是式I所示化合物的8倍体积，是指每1g的式I所示化合物，需要水的用量为8mL。优选地，步骤（2）中反应的温度为15-25℃，例如可以是15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃等。本专利技术中，步骤（2）的反应温度会对原料的转化率和反应的收率产生影响，如果反应温度过高，达到30-40℃，原料的水解反应加快，导致原料剩余量过多，降低了反应选择性；而如果反应温度过低，如0-10℃件，反应速率较低，造成反应时间延长且反应选择性低，因此最优选的反应温度为15-25℃，此时原料的转化率高，反应选择性好。优选地，步骤（3）中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚；所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的摩尔比为3:1。优选地，所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数与步骤（1）中式I所示化合物的摩尔数之比为(4~8):1，例如可以是4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。在本专利技术中，最优选的摩尔数之比为5:1。优选地，所述精制的步骤包括：将还原反应后的产物第一次降温，滴加盐酸，加水，过滤后干燥得到粗品，然后向粗品加入乙酸乙酯，加热至回流，再进行第二次降温、搅拌，过滤后滤饼进行干燥得到盐酸西那卡塞。优选地，所述盐酸的浓度为0.5-2mol/L，例如0.5mol/L、0.8mol/L、1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L或2mol/L等。优选地，所述盐酸的用量为降温后析出固体的1.5-2倍体积，例如可以是1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍或2倍等。在本专利技术中，如果盐酸的量不够，则还原反应后的产物中间态不能完全转化为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，一般需要1.5倍体积以上的盐酸才能够使得原料转化完全。优选地，所述乙酸乙酯的用量为粗品质量的9-11倍体积，例如可以是9倍、10倍或11倍等等。优选地，所述第二次降温的温度为25-35℃，例如可以是25℃、26℃、28℃、30℃、33℃、34℃、35℃等。在本专利技术中，降温析晶的温度一般对于收率没有影响，因此本专利技术综合考虑选用室温的温度即可。优选地，所述搅拌的时间为1-2h，例如可以是1h、1.5h或2h等。优选地，所述滤饼进行干燥的温度为50-60℃，例如可以是50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃等。作为优选技术方案，本专利技术提供盐酸西那卡塞的制备方法包括以下步骤：（1）将摩尔比为1:(0.5-0.8)式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物，其中乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：/n（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物；/n（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；/n（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；/n其中式I化合物为

【技术特征摘要】
1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将式I所示化合物与氯化亚砜在乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，温度为40-45℃的条件下反应后得到产物；
（2）将步骤（1）得到的产物直接与原料A进行反应得到中间体I；
（3）将步骤（2）得到的中间体I经过还原反应和精制得到所述盐酸西那卡塞；
其中式I化合物为，原料A为，中间体I为。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(0.5-0.8)。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸异丙酯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:(0.02-0.08)。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中反应的缚酸剂为碳酸钠的水溶液；
所述碳酸钠的水溶液中水的用量是步骤（1）中式I所示化合物的5-15倍体积。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中反应的温度为15-25℃。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原反应的还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚；所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的摩尔比为3:1。


7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硼氢化钠和三氟化硼乙醚的总摩尔数与步骤（1）中式I所示化合物的摩尔数之比为(4~8):1。


8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述精制的步骤包括：将还原反应后的产物第一次降温，滴加盐酸，加水，过滤后干燥得到粗品，然后向粗品加入乙酸乙酯，...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：天津汉一医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12