一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥拉帕尼与马来酸共晶及其制备方法。该共晶中奥拉帕尼与马来酸的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为5.1±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶较奥拉帕尼自由碱具有较大的表观溶解度，有利于提高奥拉帕尼的口服吸收效率。

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法
本专利技术涉及医药化学
，特别是涉及一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法。
技术介绍
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其化学结构式为：奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。2005年阿斯利康将KuDOS公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014年奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。KuDOS(库多斯)药物有限公司在专利CN101528714B中公开了奥拉帕尼的晶型A，在CN101821242B中公开了奥拉帕尼的晶型L。除此之外，专利CN105439961A中公开了奥拉帕尼的晶型I，专利CN105777651A中公开了奥拉帕尼的晶型B。目前奥拉帕尼上市的是晶型A，其溶解度低，限制了药物的口服吸收效率。专利CN105753789B公开了奥拉帕尼与尿素的共晶晶型A，然而本专利技术的专利技术人重复了专利105753789B实施例的制备方法，未能获得专利所述的奥拉帕尼与尿素的共晶晶型A。为了提高奥拉帕尼的溶解度，我们进行了大量的共晶筛选，得到了一种奥拉帕尼与马来酸的共晶，可以有效提高奥拉帕尼的溶解度。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种奥拉帕尼与马来酸共晶；本专利技术的目的之二在于提供这种奥拉帕尼与马来酸共晶的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供这种奥拉帕尼与马来酸共晶的应用。本专利技术人经过大量的试验研究，尝试将奥拉帕尼与马来酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了奥拉帕尼与马来酸、丙二酸的共晶，可以有效提高奥拉帕尼的溶解度，为提高奥拉帕尼的口服吸收效率提供了物质基础。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术提供了一种奥拉帕尼与马来酸共晶。一种奥拉帕尼与马来酸共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：这种共晶中，奥拉帕尼与马来酸的摩尔比为1∶1；这种共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图谱在2theta值为5.1±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰。优选的，这种奥拉帕尼与马来酸共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在2theta值为7.0±0.2°、13.0±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处具有特征峰。本专利技术提供了这种奥拉帕尼与马来酸共晶的制备方法。一种奥拉帕尼与马来酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将奥拉帕尼与马来酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。优选的，这种共晶的制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于异丙醚、苯甲醚；腈类溶剂包括但不限于乙腈；烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷、正己烷；进一步优选的，溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、苯甲醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时奥拉帕尼与马来酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(4～20)mL；研磨时奥拉帕尼与马来酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。在本专利技术一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将奥拉帕尼与马来酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。在本专利技术另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将奥拉帕尼与马来酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后研磨，得到共晶。优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时奥拉帕尼与马来酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(4～20)mL。优选的，这种共晶的制备方法中，研磨时奥拉帕尼与马来酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。本专利技术提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括这种奥拉帕尼与马来酸共晶和药学上可接受的赋形剂。本专利技术中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本专利技术还提供了这种奥拉帕尼与马来酸共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。本专利技术的有益效果是：本专利技术首次将奥拉帕尼转化为一种全新的奥拉帕尼与马来酸共晶，该奥拉帕尼与马来酸共晶较奥拉帕尼晶型A具有较高的表观溶解度，为提高奥拉帕尼的口服吸收效率提供了物质基础。本专利技术公开的奥拉帕尼与马来酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。本专利技术这种奥拉帕尼与马来酸共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。附图说明图1是实施例1制得的奥拉帕尼与马来酸共晶的X射线粉末衍射图；图2是实施例1制得的奥拉帕尼与马来酸共晶的差示扫描量热分析图；图3是实施例1制得的奥拉帕尼与马来酸共晶的热失重分析图；图4是实施例1制得的奥拉帕尼与马来酸共晶的傅里叶变换红外谱图；图5是实施例1制得的奥拉帕尼与马来酸共晶的核磁共振氢谱图；图6是实施例1制得的奥拉帕尼与马来酸共晶、奥拉帕尼晶型A的粉末溶出曲线图；具体实施方式以下通过具体的实施例对本专利技术的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。实施例1称取900mg奥拉帕尼与240mg马来酸，加入15mL正庚烷和250μL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌3h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得奥拉帕尼和马来酸共晶的固体样品，产率为93.0％。实施例2称取60mg奥拉帕尼与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥拉帕尼马来酸共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼马来酸共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(I)所示：



所述共晶中，奥拉帕尼与马来酸的摩尔比为1∶1；所述共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图谱在2theta值为5.1±0.2°、9.8±0.2°、13.7±0.2°、16.0±0.2°、17.7±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰。


2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在2theta值为7.0±0.2°、13.0±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


3.一种权利要求1～2中任一项所述共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将奥拉帕尼与马来酸按照摩尔比1∶1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈嘉媚，吕文婷，戴霞林，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：天津;12