包含胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物制造技术

本发明专利技术涉及呈可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基Hy根据如下所定义的式X选择：c)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物本专利技术涉及用于治疗糖尿病的胰淀素注射疗法、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物。本专利技术涉及可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，至少包含胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物和根据本专利技术的带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸，以及另外包含胰岛素(不包括等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素)的组合物。本专利技术还涉及包含根据本专利技术的组合物的药物制剂。最后，本专利技术还涉及根据本专利技术的带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的用途，即为了稳定胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物的组合物以及进一步包含胰岛素的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物。1型糖尿病是导致胰腺β细胞破坏的自身免疫性疾病。已知这些细胞产生胰岛素，其主要作用是调节外周组织中的葡萄糖的利用(Gerich1993，Controlofglycaemia)。因此，受1型糖尿病影响的患者罹患慢性高血糖症，并且必须自我施用外源性胰岛素，以便控制这种高血糖症。胰岛素疗法使得有可能极大地改变这些患者的预期寿命。然而，由外源性胰岛素对糖血提供控制并不是最佳的，特别是在进餐后。这与这些患者在进餐后产生胰高血糖素的事实有关，其导致储存在肝脏中的一部分葡萄糖释放，而在健康人中并非如此。这种胰高血糖素介导的葡萄糖产生使这些患者的糖血调节问题恶化。已经证实由胰腺的β细胞产生且因此在1型糖尿病患者中也缺乏的另一种激素胰淀素在餐后糖血的调节中起关键作用。胰淀素也称为“胰岛淀粉样多肽”或IAPP，其是与胰岛素一起储存和共同分泌的37个氨基酸的肽(Schmitz2004AmylinAgonists)。这种肽被描述为阻断由胰腺的α细胞产生胰高血糖素。因此，胰岛素和胰淀素具有互补和协同作用，因为胰岛素使得有可能降低血液中的葡萄糖浓度，而胰淀素使得有可能通过抑制内源性胰高血糖素的产生(分泌)来减少内源性葡萄糖进入血液。餐后糖血调节的这一问题对于服用胰岛素的2型糖尿病患者来说非常类似，是因为他们的疾病已导致他们的β细胞的质量有非常显著的损失，且因此他们产生胰岛素和胰淀素的能力有非常显著的损失。就溶解性和稳定性而言，人胰淀素的性质与药物要求不相容(GoldsburyCS、CooperGJ、GoldieKN、MullerSA、SaafiEL、GruijtersWT、MisurMP、EngelA、AebiU、KistlerJ：Polymorphicfibrillarassemblyofhumanamylin.JStructBiol119：17-27，1997)。已知胰淀素会形成淀粉样纤维，其导致形成不溶于水的斑块。尽管其是天然激素，但仍有必要开发类似物，以便解决这些溶解性问题。因此胰淀素的物理化学性质使其无法使用：胰淀素在酸性pH下仅稳定约十五分钟，且在中性pH下稳定不到一分钟。Amylin公司开发了一种胰淀素类似物-普兰林肽，用于缓解人胰淀素的稳定性的缺乏。以名称Symlin销售的这种产品在2005年被FDA批准用于治疗1型和2型糖尿病。其必须一天三次在饭前一小时内皮下施用，以便改善对餐后糖血的控制。这种肽在酸性pH下配制，并且被描述为当溶液的pH大于5.5时原纤化。专利US5.686.411中描述了类似物变体。因此，当设想在中性pH下的制剂时，就稳定性而言，这种类似物并不令人满意。迄今为止，还没有可能稳定人胰淀素以制备药品的办法。然而，对患者而言，能利用这种生理激素的人体形式将是有益的。还将有益的是能够配制pH中性胰淀素受体的类似物或激动剂。此外，人们将希望能够将胰淀素水溶液、胰淀素类似物或胰淀素激动剂受体与餐时胰岛素混合，因为这两种产品要在饭前施用。这将进一步使得有可能模拟生理机能，因为这两种激素是由β细胞响应进食而共同分泌的，以便改善对餐后糖血的控制。然而，考虑到事实上出于化学稳定性的原因，餐时胰岛素的溶液的pH接近中性，就溶解性和稳定性而言，不可能获得满足药物要求的水溶液。由于这个原因，ROCHE的专利申请US2016/001002描述了一种泵，其包括两个单独的储器，以使得有可能利用单个医疗装置共同施用这两种激素。然而，此专利并没有解决将这两种激素在溶液中混合的问题，而将这两种激素在溶液中混合将使得有可能用市场上已有的仅包括一个储器的常规泵来施用它们。XERIS的专利申请WO2013067022通过采用有机溶剂代替水对胰淀素稳定性及其与胰岛素的相容性问题提供解决方案。没有水似乎解决了稳定性问题，但有机溶剂的使用带来了有关糖尿病患者使用的长期安全性方面的问题，还有与标准医疗装置的相容性方面的问题，涉及所使用的管路、连接和增塑剂。NOVONORDISK的专利申请WO2007104786描述了一种方法，该方法通过添加衍生自甘油磷酸甘油酯、特别是衍生自二肉豆蔻酰甘油磷酸甘油酯(DMPG)的磷脂来使得有可能稳定作为胰淀素类似物的普兰林肽和胰岛素的溶液。然而，这种解决方案需要使用大量的DMPG，这可能会带来局部耐受性的问题。此外，如申请WO2018122278中所述，DMPG导致组合物在0-4℃下呈现相对较差的物理稳定性。据申请人所知，还没有令人满意的办法使得有可能在水溶液中组合餐时胰岛素和人胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物，以便能够用常规装置进行施用。酸性制剂pH和快速原纤化是获得基于胰淀素和普兰林肽的中性pH的药物制剂的障碍，而且也是将胰淀素或普兰林肽与其它药物活性成分、特别是肽或蛋白质组合的障碍。申请人观察到意外的是，根据本专利技术的共聚氨基酸在6.0至8.0的pH下稳定胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物的组合物。实际上，包含胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物与根据本专利技术的共聚氨基酸组合的组合物表现出随时间推移的稳定性提高，这对于药物开发非常有趣。申请人还报道了根据本专利技术的共聚氨基酸使得有可能另外获得包含餐时胰岛素和胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物的组合物，所述组合物是澄清的，并且针对原纤化的稳定性提高。用于测量蛋白质或肽的稳定性的经典方法包括使用硫代黄素T(也称为ThT)来测量原纤维的形成。这种方法使得有可能通过测量荧光的增加来测量原纤维形成之前的等待时间，并且在有可能使现象加速的温度和搅拌条件下进行测量。根据本专利技术的组合物在原纤维形成之前具有的等待期明显大于在所关注的pH下的胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物的等待期。根据本专利技术的组合物在所需pH下具有物理稳定性，并且可能具有化学稳定性。在一个实施方案中，本专利技术涉及可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂和胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团：其中-GpR选自根据式VII、VII'或VII”的基团：式VII或式VII'或式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呈可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，至少包含：/na)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；/nb)带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171207 FR 1761808;20180629 FR 1855943;20171207 U1.一种呈可注射水溶液形式的组合物，其pH包括6.0至8.0，至少包含：
a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；
b)带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基-Hy选自根据如下所定义的式X的基团：



其中
GpR选自根据式VII、VII'或VII”的基团：



-相同或不同的GpG和GpH选自根据式XI或XI’的基团；

*-NH-G-NH-＊式XI’
-GpA选自根据式VIII的基团



其中A’选自根据式VIII’、VIII”或VIII”’的基团



--GpL选自根据式XII的基团



-GpC是根据式IX的基团：



-*指示由酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；
-a是等于0或等于1的整数，且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数；
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3、等于4、等于5或等于6的整数，且g、h或l中的至少一者不同于0；
-l是等于0或等于1的整数，且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、1或等于2的整数，且
-s’是等于0或等于1的整数；
-并且如果e不同于0，则g、h或l中的至少一者不同于0；
-并且如果a＝0，则l＝0；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和环、不饱环和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是未取代的包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的基团醚或聚醚，或任选包含芳族环的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基。
-Cx是任选包含环状部分的单价直链或支链烷基，其中x指示碳原子数，且：
■当疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x＜25，
■当疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的直链或支链二价烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是选自由以下组成的组的基团：包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个-CONH2官能团的包含1至12个碳原子的二价直链或支链烷基；或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的醚或聚醚基团，
-根据式X的一个或多个疏水基Hy以如下方式与PLG结合：
○经由疏水基-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，从而形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基-Hy的前体-Hy'所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由疏水基-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，从而形成由疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当几个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP包括5至250；
-游离羧酸呈在由Na+和K+组成的组中选择的碱阳离子盐形式。


2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据下式XXX的共聚氨基酸：



其中，
●D独立地表示-CH2-基团(天冬氨酸单元)或-CH2-CH2-基团(谷氨酸单元)，
●Hy是选自根据式X的疏水基的疏水基，
●R1是选自根据式X的疏水基的疏水基，其中r＝0或r＝1，并且GpR是根据式VII'或VII”的基团，或选自由以下组成的组的基团：H、C2至C10中的直链酰基、C3至C10中的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根，
●R2是选自根据式X的疏水基的疏水基或-NR'R”基团，R’和R”相同或不同，选自由H、C2至C10中的直链、支链或环状烷基、苄基组成的组，且所述R’和R”烷基可一起形成一个或多个饱和环、不饱和环和/或芳族环，和/或可包含选自由O、N和S组成的组的杂原子，
●X表示H或选自包括金属阳离子的组的阳离子实体；
●n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每一共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXX的共聚氨基酸，其中根据下式XXXa，R1＝R’1，且R2＝R’2：



其中，
-m、n、X、D和Hy如权利要求2中所定义，
-R’1是选自由H、C2至C10中的直链酰基、C3至C10中的支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组的基团，
-R'2是-NR'R”基团，相同或不同的R’和R”在由H、C2至C10中的直链、支链或环状烷基、苄基组成的组中选择，且所述R’和R”烷基可一起形成一个或多个饱和环、不饱和环和/或芳族环，和/或可包含选自由O、N和S组成的组的杂原子。


4.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXX的共聚氨基酸，其中根据下式XXXb，n＝0：



其中m、X、D、R1和R2如权利要求2中所定义，并且至少R1或R2是根据式X的疏水基。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述共聚氨基酸/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物摩尔比大于或等于1。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物是胰淀素。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物是普兰林肽。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其还包含餐时胰岛素。


9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述共聚氨基酸/胰岛素比率大于或等于1。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物的稳定性通过ThT测量高于参考组合物的稳定性，所述参考组合物包含胰淀素、胰淀素受体激动剂和胰淀素类似物，但不包含带有羧酸根电荷及Hy疏水基的共聚氨基酸。


11.带有羧酸根...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友平，亚历山大·盖斯勒，罗曼·诺埃尔，里夏尔·沙尔韦，尼古拉斯·劳伦特，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR