预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法技术

本发明专利技术涉及预防和/或治疗阿尔茨海默氏病的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的达泮舒腈。该方法减少神经炎症并改善认知功能，例如受试者的学习和记忆过程。达泮舒腈可以以100‑2000mg/天的剂量向受试者口服施用3个月至5年或更长。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法专利
本专利技术涉及使用达泮舒腈(dapansutrile)(3-甲磺酰基丙腈，3-methanesulfonylpropionitrile)，或其药学上可接受的溶剂化物以预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。背景阿尔茨海默氏病(AD)是一种退行性脑紊乱，在临床上以记忆力，认知，推理，判断力和情感稳定性的逐步丧失为特征，逐渐导致严重的精神衰退和最终的死亡。AD是老年人进行性(progressive)精神衰竭(痴呆)的非常常见的原因。尽管每个人的阿尔茨海默氏病发展不同，但仍有许多常见症状。早期症状经常被错误地认为是与年龄有关的担忧，或压力的表现。在早期阶段，最常见的症状是运动能力下降和难以记忆近期的事件，即短期记忆力丧失(Buchman等人，ExpRevNeurother，11：665-76，2011)。如果怀疑患有AD，则通常可以通过评估行为和思维能力的测试以及通常后续进行的脑部扫描(如果有)来确认诊断。随着疾病的发展，症状可能包括困惑，易怒，攻击性，情绪波动，语言障碍，和长期记忆力丧失。随着人的情况恶化，他/她经常退出家庭和社会。逐渐地，身体功能逐渐丧失，最终导致死亡。患有AD的个体的大脑表现出称作淀粉样蛋白斑块，淀粉样血管病(血管中的淀粉样沉积物)和神经原纤维缠结，以及神经炎症的特征性病变。通常在人脑的几个对AD患者的记忆和认知功能很重要的区域中发现大量此类病变，尤其是淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。目前，AD的明确诊断通常需要观察已死于该病的患者的脑组织中的上述病变，或者，少见地，在侵入性神经外科手术过程中采集的脑组织的少量活检样本中的上述病变。神经炎症是神经组织的炎症。它可能响应于各种诱因而被引发，包括感染，创伤性脑损伤，毒性代谢产物，或自身免疫。在包括大脑和脊髓在内的中枢神经系统(CNS)中，小胶质细胞是固有先天免疫细胞，会响应于这些诱因而被激活。CNS通常是免疫学上优先的位点，因为周围免疫细胞通常被血脑屏障(BBB)阻断，所述血脑屏障是由星形胶质细胞和内皮细胞组成的特殊结构。但是，循环的外周免疫细胞可能会越过受损的BBB，并遇到表达主要组织相容性复合分子的神经元和神经胶质细胞，从而使免疫响应持续。尽管引发了响应以保护中枢神经系统免受传染源的侵害，但其效果可能是毒性和广泛的炎症，以及白血球穿过血脑屏障的进一步迁移。AD的淀粉样蛋白斑块和淀粉样蛋白血管病特征的主要化学成分是约4.2千道尔顿的蛋白，具有约39-43个氨基酸，称为β-淀粉样肽。β-淀粉样肽是一个大得多的淀粉样前体蛋白(APP)的小片段，源自蛋白酶系统(统称为分泌酶)对APP的切割。APP是在许多组织中表达并集中在神经元突触中的完整膜蛋白。其主要功能尚不明确，但已表明(implicated)其为突触形成，神经可塑性和铁输出(ironexport)的调节剂。APP最被熟知的是作为前体分子，其蛋白水解产生β淀粉样蛋白(Aβ)，是37到49个氨基酸的肽，其淀粉样原纤维形式是在阿尔茨海默氏病患者的大脑中发现的淀粉样蛋白斑块的主要成分。APP首先被β分泌酶切割，产生一个β-stub，然后被γ分泌酶切割以产生一个被分泌的β-淀粉样蛋白片段。自1989年以来，关于AD患者的大脑已经报道了升高的白细胞介素-1beta(IL-1β)水平，它是急性和慢性炎症的顶端促炎性介质，也是先天免疫响应的有力诱导剂(ProcNatlAcadSciUSA86：7611-5)。Kitzawa等人(JImmunol.2011，187：6539-6549)报道阻断白细胞介素-1信号会挽救认知，减轻tau病理，并恢复AD模型中的神经元β-catenin通路功能。Heneka等人(Nature2013，493：7434)报告NLRP3在AD中被激活并参与了APP/PS1小鼠的病理。近期的研究表明AD的部分发病机理是“泄漏的血脑屏障(leakybloodbrainbarrier)”(Iadecola，Neuron，85：231-233，2015)。AD发病机理中最具争议的概念之一是是否存在障碍的破坏，从而使炎症细胞迁移到海马(记忆中心)中。正如Iadecola在他的评论中所写，目前有数据支持与认知功能障碍相关的屏障的分解。需要开发用于预防和治疗AD的方法和组合物。附图简要说明图1A和1B显示了在IL-1β腹膜内刺激(challenge)后，载剂和达泮舒腈治疗的小鼠的离体样品的脑中IL-6和MPO的水平。图2A示出了促炎性细胞因子IL-6的水平在用1000mg/kg/天的达泮舒腈治疗的转基因AD转基因小鼠(APP/PS1品系)的脑裂解物中降低。图2B示出了促炎性细胞因子IL-1β的水平在用500mg/kg/天和1000mg/kg/天的剂量的达泮舒腈治疗的AD转基因小鼠的脑裂解物中降低。图3A示出了野生型小鼠，APP/PS1小鼠，用500mg/kg/天的达泮舒腈治疗的APP/PS1小鼠，和用1000mg/kg/天的达泮舒腈治疗的APP/PS1小鼠在第1天至第8天的莫里斯水迷宫测试中逃脱的潜伏时间(秒)。图3B示出了野生型小鼠，APP/PS1小鼠，用500mg/kg/天的达泮舒腈治疗的APP/PS1小鼠，和用1000mg/kg/天的达泮舒腈治疗的APP/PS1小鼠在第9天进行的探索试验中，小鼠在三个非靶标象限(NT)中的平均时间(％)和小鼠在靶标象限(TQ)中的时间(％)。图4显示了野生型小鼠，APP/PS1小鼠，用500mg/kg/天的达泮舒腈治疗的APP/PS1小鼠，和用1000mg/kg/天的达泮舒腈治疗的APP/PS1在75-80分钟时(在TBS诱导后55-60分钟，并且是记录的最后5分钟)的平均LTP。N＝动物数，n＝海马切片数。专利技术详述专利技术人发现，在一些局部和全身性炎症的完整动物模型中，达泮舒腈一致地有效地降低包括IL-1β和IL-6在内的促炎性细胞因子的水平，可有效治疗阿尔茨海默氏病(AD)，并且改善AD中的运动/行为障碍。专利技术人发现，达泮舒腈可有效减少IL-1β的自发产生，减少IL-6的诱导，减少全身性和神经炎症。体外，离体和体内研究表明，达泮舒腈可抑制IL-1β的加工和释放，但不能抑制IL-1β前体的合成。专利技术人认为，通过用达泮舒腈治疗外周细胞，自发IL-1β减少，这导致血液来源的小胶质细胞的炎症水平降低。达泮舒腈通过不压制构成性细胞因子来保留基体的免疫监视，并保护其避免细胞死亡。达泮舒腈不直接抑制TNF-α，IL-1α或球形(global)细胞因子，因此其脱靶活性很小。专利技术人发现，一个用于阿尔茨海默氏病的发病机理的观点是，基本上形成血脑屏障的内皮细胞的紧密连接在AD中变得不那么有效，使得本不应进入海马的分子现在进入了海马。本专利技术人相信IL-1β是不仅有助于“泄漏”而且“泄漏血脑屏障”允许IL-1β(和若干细胞因子)进入海马区的分子中的一个。IL-1β的存在导致炎症的发生和淀粉样蛋白的合成。淀粉样蛋白的合成增加是阿尔茨海默氏病的致病特性之一。通过降低全身和大脑的IL-1β水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括步骤：/n向有此需要的受试者施用有效量的达泮舒腈，或其药学上可接受的溶剂化物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 US 62/624,6371.用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括步骤：
向有此需要的受试者施用有效量的达泮舒腈，或其药学上可接受的溶剂化物。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法减少受试者中的神经炎症。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法改善受试者的认知功能。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法改善受试者的学习和记忆过程。

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【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯·A·迪纳雷罗，
申请(专利权)人：欧拉泰克治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US