三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术实施例提供了三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用，其中所述三氟甲氧基化试剂如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，R

【技术实现步骤摘要】
三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用
本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用。
技术介绍
氟化物所具有的特殊性质使其引起了科学家们的广泛关注，如何构建含氟化合物成为了合成和药物化学研究的主题，近年来发展了许多温和简便的构建小分子含氟化合物的方法。将氟元素或含氟官能团(如OCF3等)引入分子骨架已成为改进材料和研发新药的重要策略。现有的一些三氟甲氧基化试剂，在对卤代物进行脱卤并三氟甲氧基化时，一般适用于碘、溴的脱除；而对于氯代物，现有的三氟甲氧基化试剂很难将氯脱除并进行三氟甲氧基化。有鉴于此，开发更多的三氟甲氧基化试剂，用于构建具有三氟甲氧基官能团的化合物是本领域亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术实施例的目的在于提供三氟甲氧基化试剂、其制备方法及其应用。具体技术方案如下：本专利技术第一方面提供了如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢或C1-4烷基，R2代表或者R1与R2结合形成基团L代表键、C1-4亚烷基或C2-4亚烯基；R3代表6-14元芳基或5-14元杂芳基；所述6-14元芳基或5-14元杂芳基未被取代，或任选地被1-6个R4取代；R4代表C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、苯基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或三氮唑基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，R1代表氢或甲基；L代表键或亚乙烯基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的本专利技术第一方面的一些实施方式中，R1代表氢；L代表键或亚乙烯基；R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的R4代表C1-4烷基、硝基、卤素、苯基、甲硫基或甲氧基羰基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，三氟甲氧基化试剂选自如下结构的化合物：本专利技术第二方面提供了前述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述方法包括：在第一溶剂中，在酸的存在下，使式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)所示化合物；式(Ⅰ)、式(Ⅲ)所示的化合物中的R1及R2如前文所定义。在本专利技术第二方面的一些实施方式中，所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇及乙腈中的一种或至少两种的组合。在三氟甲氧基化试剂的合成过程中，酸主要是用于提供酸性环境，以利于式(Ⅱ)所示化合物的酰胺键水解。在本专利技术第二方面的一些实施方式中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或至少两种的组合。在本专利技术第二方面的一些实施方式中，式(Ⅲ)所示的化合物相对于式(Ⅱ)所示的化合物是摩尔过量的；举例而言，式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比可以为(1.2-1.8)：1。在本专利技术第二方面的一些实施方式中，反应温度为60～100℃，优选为70～90℃；反应时间为8～40小时，优选为12～24小时。在本专利技术第二方面的一些实施方式中，反应结束后，可以采用第二有机溶剂进行萃取，并收集第二有机溶剂相，将第二有机溶剂相中的水分及第二有机溶剂去除后，进行柱层析分离，即可得到高纯度的三氟甲氧基化试剂。具体实施过程中，第二有机溶剂可以选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯等。本专利技术第三方面提供了一种三氟甲氧基化合物的合成方法，所述方法包括：在极性溶剂中，在碱的存在下，使式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应，以使三氟甲氧基化试剂中的三氟甲氧基取代所述卤代物中的卤素，从而得到三氟甲氧基化合物；其中，卤代物中的卤素连接于卤代物中的亚甲基或次甲基。本专利技术提供的三氟甲氧基化试剂具有亚胺结构，与现有技术中酯类结构的三氟甲氧基化试剂，例如三氟甲基三氟甲磺酸酯等相比，结构差异较大。本申请的专利技术人在采用这种亚胺结构的三氟甲氧基化试剂与卤代物进行反应过程中，意外地发现，本专利技术提供的具有亚胺结构三氟甲氧基化试剂，其与卤代物进行脱卤三氟甲氧基化反应时，不需要亲核试剂对三氟甲氧基化试剂进行活化，而是用碱活化即可，避免了亲核试剂与底物发生不期望的亲核取代反应。而现有技术中的脂类结构的三氟甲氧基化试剂与代物进行脱卤三氟甲氧基化反应时，一般都需要亲核试剂进行活化。进一步地，本专利技术提供的三氟甲氧基化试剂，其中的三氟甲氧基与碘、氯、溴、氟等卤素均可反应，且对于卤代物中苄位、酯的α位、炔丙位和烯丙位等特殊位点的卤素也可反应。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，所述极性溶剂选自DMA、DMF、MeCN、HMPA及DMSO中的一种或至少两种的组合；优选为DMA或HMPA。专利技术人发现，采用大极性的溶剂进行反应时，所得到的三氟甲氧基化合物的产率更高。例如，在一些具体实施方式中，采用HMPA进行反应时，三氟甲氧基化合物的产率可达80％。在另一些具体实施方式中，采用DMA进行反应时，三氟甲氧基化合物的产率可达到惊人的92％以上。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，反应温度为20～100℃，优选为30～90℃，更优选为50～70℃。本申请的专利技术人发现，随着反应温度的升高，产物的产率是逐渐增加的；在一些实施方式中，当反应温度达到70℃时，产物的产率可达92％。但是当温度高于70℃后，随着温度的升高，产物的产率反而有下降的趋势，例如当温度达到90℃时，与70℃时相比(其它反应条件相同)，产物的产率已降至44％。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，碱选自Cs2CO3、CsOCOCH3、CsOCOCF3、CsOCOtBu、Et3N、CsF、K2CO3及Ag2CO3中的一种或至少两种的组合；优选地，碱选自Cs2CO3、CsF或Et3N。更为具体地，在一些实施例中，当采用Et3N作为碱时，产物的产率可以达到43％以上；在一些实施例中，当采用CsF作为碱时，产物的产率可以达到56％以上；在一些实施例中，当采用Cs2CO3作为碱时，产物的产率可以达到92％以上。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，碱与卤代物的摩尔比为(0.4-0.9)：1，优选为(0.6-0.8)：1。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，作为底物的卤代物，其在反应溶剂中的浓度可以为0.06-0.3M；专利技术人发现，在此浓度下，所得产物的产率可以达到80％以上。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，反应时间可以为4-24小时，优选为6-18小时。在本专利技术第三方面的一些实施方式中，所述卤代物选自以下结构的化合物：定义与缩写本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。本文中，术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；术语“C1-4亚烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链的饱和二价烃基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)等。本文中，术语“C2-4亚烯基”是指含有2-4个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的二价烃基，包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，/n

【技术特征摘要】
1.如下式(Ⅰ)所示的三氟甲氧基化试剂，



其中，R1代表氢或C1-4烷基，R2代表或者R1与R2结合形成基团
L代表键、C1-4亚烷基或C2-4亚烯基；
R3代表6-14元芳基或5-14元杂芳基；所述6-14元芳基或5-14元杂芳基未被取代，或任选地被1-6个R4取代；
R4代表C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、苯基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或三氮唑基。


2.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢或甲基；L代表键或亚乙烯基。


3.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的


4.根据权利要求1所述的三氟甲氧基化试剂，其中，R1代表氢；L代表键或亚乙烯基；R3代表未被取代，或任选地被1-6个R4取代的R4代表C1-4烷基、硝基、卤素、苯基、甲硫基或甲氧基羰基。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的三氟甲氧基化试剂，其中，三氟甲氧基化试剂选自如下结构的化合物：





6.权利要求1-5中任一项所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述方法包括：在第一溶剂中，在酸的存在下，使式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)所示化合物；



式(Ⅰ)、式(Ⅲ)所示的化合物中的R1及R2如前述权利要求1-5中任一项所定义。


7.根据权利要求6所述的三氟甲氧基化试剂的合成方法，其中，所述第一溶剂选自水、甲醇、乙醇及乙腈中的一种或至少两种的组合。

【专利技术属性】
技术研发人员：汤平平，李岩，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12