吡唑并吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了吡唑并吡啶酮化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物作为FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂的用途和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并吡啶酮化合物
本专利技术涉及新的吡唑并吡啶酮化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物、涉及用于制备所述化合物的方法并涉及所述化合物作为FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂的用途，并涉及所述化合物在治疗疾病(例如癌症)中的用途。
技术介绍
成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导途径已经证明在范围从胚胎发生到创伤愈合的多个过程中发挥关键作用，并且还已经显示出与癌症的若干特征的强关联。FGFR家族成员中的遗传改变与肿瘤生长、转移、血管发生和存活相关联。多种FGFR抑制剂正在进行临床试验，并且已经在FGFR异常的患者中显示出临床响应。然而，已经报道，影响FGFR(例如FGFR1、2或3)中的氨基酸的突变可以导致对FGFR抑制剂的抗性或降低对FGFR抑制剂的敏感性。在用FGFR抑制剂治疗时继发性FGFR激酶结构域突变的发展是对FGFR抑制的获得性抗性的重要机制。在癌症中也存在新发的等同FGFR点突变。已经报道了守门突变是导致对酪氨酸激酶抑制剂的抗性的主要机制之一。守门突变包括FGFR3V555L/V555M、FGFR1V561M、FGFR2V564F/V564I/V564M和FGFR4V550L。FGFR抗性突变已在临床试验和体外细胞系统中报道。因此，需要新的(第二代)FGFR抑制剂以在具有FGFR信号传导途径改变的癌症中获得更持久的活性，从而克服对第一代FGFR抑制剂疗法的临床获得性抗性。需要第二代FGFR抑制剂来克服针对具有上述守门突变的FGFR的第一代FGFR抑制剂所观察到的活性降低，并因此维持FGFR抑制活性。<br>据发现，本专利技术的化合物显示出针对突变的FGFR，特别是针对具有守门突变的FGFR或针对突变的FGFR1或突变的FGFR2或突变的FGFR3，特别是针对FGFR3V555L、FGFR3V555M、FGFR1V561M和FGFR2V564I，特别是针对FGFR3V555L和FGFR3V555M的活性。WO2002/022598、WO2003/087095、WO2004/018419、WO2004/043389、WO2005/046589各自披露了一系列喹啉酮衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)的化合物：包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；C1是氢或C1-4烷基；C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；Ry是氢或C1-4烷基；每个Ra独立地是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；Rb是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基；D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；每个Rc独立地是氧代、卤代、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基氧基、羧基、HOOC-C1-6烷基-、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、-SO2-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；每个R独立地是C1-6烷基、氰基、卤代、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氧代、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH-C(＝O)-C2-6烯基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C2-6烯基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基、苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在另一个方面，提供了用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在又一个方面，提供了在预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状中使用的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。在还有一个方面，提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于制造用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病状的药物的用途。在另一个方面，提供了用于预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用如本文所定义的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。特别地，癌症是由FGFR激酶介导的癌症。在又一个方面，提供了在预防或治疗癌症中使用的如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。特别地，癌症是由FGFR激酶介导的癌症。在还有一个方面，提供了如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于制造用于预防或治疗癌症的药物的用途。特别地，癌症是由FGFR激酶介导的癌症。具体实施方式除非上下文另外指出，否则在本文档的所有部分(包括本专利技术的用途、方法和其他方面)中提及式(I)包括提及如本文所定义的所有其他子式(例如(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)或(I-D-a))、子组、优选物、实施例和实例。如本文使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基基团含有从1到6个碳原子，C3-6环烷基基团含有从3到6个碳原子，C1-4烷氧基基团含有从1到4个碳原子，等等。如本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。如本文用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指含有从1至4个或1至6个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171124 CN PCT/CN2017/1128351.一种式(I)的化合物：



包括其任何互变异构形式和立体化学异构形式，其中
A1、A2和A3各自独立地表示CH、CRa或N，条件是A1、A2和A3中最多两个可以表示CRa；
C1是氢或C1-4烷基；
C2是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
或者C1和C2与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
Y是直接键、-O-、C(＝O)、NRy、S(＝O)2或C1-4烷基；
Ry是氢或C1-4烷基；
每个Ra独立地是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基；
Rb是氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基，或者被C3-6环烷基或被苯基或被含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基取代的C1-6烷基
D是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代；
每个Rc独立地是氧代、卤代、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基氧基、羧基、HOOC-C1-6烷基-、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、-SO2-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基，含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环饱和杂环基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环芳族杂环基；
B是含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基和杂环基各自任选地被1至5个R取代基取代；
每个R独立地是C1-6烷基、氰基、卤代、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氧代、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH-C(＝O)-C2-6烯基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C2-6烯基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基、苯基，或者含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3至6元单环杂环基；
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有下式(I-a)





3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中D是哌嗪-1-基，其中所述哌嗪-1-基任选地被1至5个Rc取代基取代。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中D是吗啉-1-基，其中所述吗啉-1-基任选地被1至5个Rc取代基取代。


5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中D是4、5、6或7元单环杂环基，其中所述杂环基任选地被1至5个Rc取代基取代。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1、A2和A3各自表示CH。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A1、A2和A3中的一个表示N，并且其余的A取代基表示CH或CRa。


8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中A1、A2和A3表示N或CH。


9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是直接键。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y是-O-或C(＝O)。


11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中C1是氢，并且C2是C1-4烷基。


12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中C1和C2是氢。


13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rb是C1-6烷基。


14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中D任选地被1或2个R...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭海兵，万昭奎，秦泺恒，刘谦，张荣顺，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE