制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备2‑氯‑4‑硝基咪唑衍生物的改进方法，所述2‑氯‑4‑硝基咪唑衍生物是制备抗结核药有用的中间体。所述方法可以包括用氯化剂和活化剂使硝基咪唑氯化从而得到2‑氯‑4‑硝基咪唑衍生物的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法
本专利技术涉及一种制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的改进方法，所述衍生物是制备抗结核药有用的中间体。
技术介绍
2-氯-4-硝基咪唑(以下也称为“2-CNI”)是制备以下抗结核药迪拉马尼(化学名称：(2R)-2-甲基-6-硝基-2-[(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基}苯氧基)甲基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]唑)有用的中间体之一：[化学式1]迪拉马尼可用于治疗耐多药肺结核。已经报道了许多合成2-CNI的方法，这些方法包括多种途径。但是，它们中的大多数都具有各种缺点，例如有爆炸的风险、毒性和整体生产成本高。在《波兰化学杂志(PolishJournalofChemistry)》1982，56，1261-1272中公开了一种制备2-CNI的方法，是通过硝化进行的方法。但是，所述制造方法就安全性而言存在主要问题，即某些中间体例如二硝基咪唑不稳定，会引起爆炸。WO2010/021409公开了如下所示的通过硝化制备2-CNI的几种优化方法。所述方法在经济上是有利的，但是合成和工艺中仍然存在安全风险。[化学式2]在CN103396369A中公开了另一种通过使2-氯咪唑硝化制备2-CNI的方法，但是所述方法带来了一些缺点，例如，如下所示的硝化混合物(例如，发烟硝酸和发烟硫酸)的使用，以及与特殊反应材料相关的更高成本。[化学式3]在另一种方法中，通过N-保护的4-硝基咪唑来制备2-氯-4-硝基咪唑(WO2006/035960，如下所示)。2-溴-5-卤-4-硝基咪唑在烷氧基烷基化作用下被保护，然后进行选择性还原形成相应的1-烷氧基烷基-2-溴-4-硝基咪唑。然后，用盐酸处理1-烷氧基烷基-2-溴-4-硝基咪唑得到2-氯-4-硝基咪唑。但这是一个漫长的过程。[化学式4]在上述反应路线中，R1为低级烷基，n为1至3的整数，X1为卤素，X2为卤素或低级烷氧基。US2007/0161802A1中公开的另一种方法包括使4-硝基咪唑化合物碘化，然后使所获得的5-碘-4-硝基咪唑化合物还原以制备2-卤代的4-硝基咪唑化合物，如下所示。[化学式5]在上述反应路线中，X1和X2各自独立地是氯或溴。4-硝基咪唑的有效选择性氯化是未知的，并且需要进一步有效的制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法。引用文件清单专利文献[PTL1]WO2010/021409[PTL2]CN103396369A[PTL3]WO2006/035960[PTL4]US2007/0161802非专利文献[NPL1]《波兰化学杂志(PolishJournalofChemistry)》1982，56，1261-1272术问题本专利技术提供了一种制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的改进方法，所述衍生物是制备抗结核药迪拉马尼有用的中间体。解决问题的技术方案本专利技术人进行了广泛的研究以改进用来制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法，然后开发并实现了通过用合适的氯化剂与活化剂组合经由选择性氯化来制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的有效方法。本文公开的方法包括以下实施方案：一种制备式I化合物的方法：[化学式6]其中R1选自C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基甲基、C6-14芳烷基、C6-10芳氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基-C6-10芳基磺酰基和四氢吡喃基，所述基团各自可以任选地被至少一个卤原子取代，所述方法包括用氯化剂和活化剂使以下式II化合物氯化得到式I化合物：[化学式7]专利技术的有益效果本文公开的方法可具有以下优点中的至少一项：-通过选择合适的氯化剂与合适的活化剂组合，可以实现选择性氯化；-这种选择性氯化可以减少可能难以分离的未反应的起始物质或减少副产物的产生；-氯化产物可能不是非常有害；-所述方法中的程序在工业规模上也是容易的和可行的；和-低的生产成本可以使所述方法具有经济合理性。具体实施方案本专利技术的一方面包括以下实施方案：(第1项)一种制备式I化合物的方法，[化学式8]其中R1选自C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基甲基、C6-14芳烷基、C6-10芳氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基-C6-10芳基磺酰基和四氢吡喃基，所述基团各自可以任选地被至少一个卤原子取代，所述方法包括用氯化剂和活化剂使下式II化合物氯化得到式I化合物：[化学式9](第2项)根据第1项所述的方法，其中R1选自C1-6烷氧基甲基、C1-6烷氧基羰基、苯甲基、苯氧基甲基和四氢吡喃基，所述基团各自可以任选地被至少一个卤原子取代。(第3项)根据第1项或第2项所述的方法，其中所述氯化剂是在环中包含一个或多个以下氯代亚胺部分的5元或6元杂单环：[化学式10](第4项)根据第1项或第2项所述的方法，其中所述氯化剂是在环中包含一个或多个以下酰胺部分的5元或6元杂单环：[化学式11](第5项)根据第1项至第4项中任一项所述的方法，其中所述氯化剂选自：三氯异氰尿酸、N-氯琥珀酰亚胺和1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。(第6项)根据第1项至第5项中任一项所述的方法，其中所述氯化剂的量相对于式II化合物在0.3至3当量范围内。(第7项)根据第1项至第6项中任一项所述的方法，其中所述活化剂选自式III、IV和V化合物：[化学式12]其中R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和C6-14芳基，且R2或R3各自独立地为或者一个R2和一个R3可以组合形成5元或6元杂单环；R4选自C1-6烷基和C6-14芳基；R5为C1-6烷氧基；且X为O或S。(第8项)根据第7项所述的方法，其中R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和C6-14芳基，且R2或R3各自独立地为或者一个R2和一个R3可以组合形成含有两个氮原子的饱和的5元或6元杂单环。(第9项)根据第7项或第8项所述的方法，其中所述活化剂选自式III或IV化合物。(第10项)根据第9项所述的方法，其中所述活化剂选自其中X为S的式III或IV化合物。(第11项)根据第7项所述的方法，其中所述活化剂选自：脲、硫脲、硫代乙酰胺、硫代苯甲酰胺、N-甲基硫脲、1,3-二甲基硫脲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I化合物的方法，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式I化合物的方法，
[化学式1]



其中R1选自C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基甲基、C6-14芳烷基、C6-10芳氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基-C6-10芳基磺酰基和四氢吡喃基，所述基团各自可以任选地被至少一个卤原子取代，
所述方法包括用氯化剂和活化剂使下式II化合物氯化得到式I化合物：
[化学式2]





2.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自C1-6烷氧基甲基、C1-6烷氧基羰基、苯甲基、苯氧基甲基和四氢吡喃基，所述基团各自可以任选地被至少一个卤原子取代。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氯化剂是在环中包含一个或多个以下氯代亚胺部分的5元或6元杂单环：
[化学式3]





4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氯化剂是在环中包含一个或多个以下酰胺部分的5元或6元杂单环：
[化学式4]





5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述氯化剂选自：三氯异氰尿酸、N-氯琥珀酰亚胺和1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述活化剂选自式III、IV和V化合物：
[化学式5]



其中R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和C6-14芳基，且R2或R3各自独立地为或者一个R2和一个R3可以组合形成5元或6元杂单环；
R4选自C1-6烷基和C6-14芳基；
R5为C1-6烷氧基；且
X为O或S。


7.根据权利要求6所述的方法，其中R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和C6-14芳基，且R2或R3各自独立地为或者一个R2和一个R3可以组合形成含有两个氮原子的饱和的...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·诺瓦克，彼得·扎赫拉德尼克，吉里·塔赫曼，扬·科奇，安东尼·斯图尔克，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP