硝基烯烃非甾体抗炎药(NA-NSAIDS)及治疗炎症相关病症的方法技术

硝基烯烃非甾体抗炎化合物、其药物组合物以及治疗炎症相关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硝基烯烃非甾体抗炎药(NA-NSAIDS)及治疗炎症相关病症的方法相关申请的引证本申请与2017年10月16日提交的共同未决的美国非临时申请号15/784,685和2017年10月16日提交的国际申请号PCT/IB2017/056417相关，这两者均要求享有2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,459和2017年10月11日提交的美国临时申请号62/570,973的优先权。美国非临时申请号15/784,685、国际申请号PCT/IB2017/056417、美国临时申请号62/408,459和美国临时申请号62/570,973均通过引证以其全部内容结合于本文中。
技术介绍
常见的慢性炎性疾病(“CID”)如，尤其是动脉粥样硬化、2型糖尿病、哮喘、痛风性关节炎、肾脏疾病、狼疮和中枢神经系统(“CNS”)的炎性疾病，会由于长期困扰患者的疾病给该患病患者带来巨大的风险和负担，从而导致死亡率增加和高健康护理成本。CID通常涉及低度的受控的慢性全身性炎症状态，这是由促炎性转录因子NF-κB和炎症体(负责产生白介素(IL)1β和18(IL-1β，IL-18))的胞质超分子平台)激活而产生的。然而，与引起立即治愈响应而克服疾病的短期急性炎症或感染相反，CID的缓慢全身性进展通常会阻碍适应性治愈响应，从而导致慢性疾病后遗症。当前，并不推荐将用于镇痛(止痛)和退热(减轻发烧)作用和以更高剂量提供抗炎作用的经典NSAID用于治疗这些疾病。因此，本专利技术的范围包括硝基烯烃NSAID化合物和治疗与炎症如与大多数非传播性的CID相关的低度慢性炎症有关的疾病的方法。
技术实现思路
在本专利技术范围内的一个实施方式是式I的化合物，或其药用盐：其中R是氢或C1-11烷基。在另一个实施方式中，本专利技术是式II的化合物，或其药用盐：其中R是氢或C1-11烷基。在本专利技术范围内的一个实施方式是式III的化合物，或其药用盐：其中R是氢或C1-11烷基。在本专利技术范围内的另一个实施方式中是式IV的化合物，或其药用盐：其中R是氢或C1-11烷基。在本专利技术范围内的另一个实施方式中是式V的化合物，或其药用盐：其中R是氢或C1-11烷基。在本专利技术范围内的一个实施方式是一种治疗炎症相关病症的方法，包括向对其需要的受试者给予治疗有效量的硝基烯烃非甾体抗炎药。附图说明图1描绘了PARANA(30μM)与β-巯基乙醇(30μM)在磷酸盐缓冲液100mMpH7.4中的反应的光谱图，采用分光光度法追踪(每60秒每个光谱)。图2描绘了IBUNA(50μM)与β-巯基乙醇(250μM)在磷酸盐缓冲液100mMpH7.4中的反应的光谱图，采用分光光度法追踪(每60秒每个光谱)。图3描绘了FluFENA(12.5μM)与β-巯基乙醇(125μM)在磷酸盐缓冲液100mMpH7.4中的反应的光谱图，采用分光光度法追踪(每60秒每个光谱)。图4描绘了BANA(10μM)与β-巯基乙醇(30μM)在磷酸盐缓冲液100mMpH7.4中的反应的光谱图，采用分光光度法追踪(每60秒每个光谱)。图5描绘了PheNA(50μM)与β-巯基乙醇(500μM)在磷酸盐缓冲液100mMpH7.4中的反应的光谱，采用分光光度法追踪(每60秒每个光谱)。图6示出了在LPS(第一信号)刺激之后通过BANA的炎症体调节。图7出示了在ATP刺激(第二信号)之后通过BANA的炎症体调节。图8示出了在LPS(第一信号)刺激之后通过FluFENA的炎症体调节。图9示出了在由ATP刺激(第二信号)之后通过FluFENA的炎症体调节。图10示出了在LPS(第一信号)刺激之后通过IBUNA的炎症体调节。图11示出了在ATP刺激(第二信号)之后通过IBUNA的炎症体调节。图12证明了BANA在LPS诱导的炎性反应中对IL-1β释放的体内抑制。具体实施方式在描述本专利技术的组合物和方法之前，应当理解的是，本专利技术不限于所描述的特定过程、组合物或方法，因为它们可以变化。还应该理解的是，本说明书中使用的术语仅是为了描述特定的版本或实施方式，而非旨在限制本专利技术的范围，本专利技术的范围仅由所附权利要求书限制。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管类似于或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料都能够用于本专利技术的实施方式的实践或测试中，但现在还要描述优选的方法、装置和材料。本文可能提及的所有出版物均通过引用以其全部内容引入。本文中的任何内容均不得解释为承认本专利技术不配先于凭借现有专利技术的此类公开。还必须注意的是，如本文和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及的“细胞”是指本领域技术人员已知的一个或多个细胞及其等同物等。如本文使用的，术语“约”是指与其一起使用的数的数值的正或负5％。因此，约50％是指45％-55％的范围。当与治疗手段结合使用时，“给予”是指向受试者直接给予治疗药物，由此该药剂积极地影响靶标。“给予”组合物可以通过，例如，注射、口服给予、局部给予或通过结合其他已知技术的这些方法完成。这种组合技术包括加热、辐射、超声和使用递送试剂。当化合物与一种或多种其他活性剂(例如，其他抗动脉粥样硬化剂，如他汀类药物等)联合提供时，“给予”及其变体应该理解为包括同时或按序提供该化合物或盐和其他试剂。“药用”是指载体、稀释剂、佐剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容并对其接受者无害。如本文所用，“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。关于“药物组合物”的该术语旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用所致的任何产品。因此，本专利技术的药物组合物涵盖了通过将本专利技术的化合物与药用载体混合而制成的任何组合物。如本文所用，术语“药剂”、“活性剂”、“治疗药剂”或“治疗剂”是指用于治疗、抵抗、改善、预防或改进患者的不良疾病或病症的化合物或组合物。此外，术语“药剂”、“活性剂”、“治疗药剂”或“治疗剂”涵盖一种或多种本专利技术化合物的组合。组合物的“治疗有效量”或“有效量”是经计算以实现期望的效果，即抑制、阻断或逆转细胞功能的激活、迁移、增殖、改变以及保持细胞的正常功能的预定用量。由本文所述方法预期的活性包括适当的医学治疗和/或预防性治疗，并且本专利技术的组合物可以用于改善所描述的任何病症。还应该设想的是，本文所述的组合物可以给予于健康受试者或未表现出症状但可能有发展为特定疾病风险的个体。当然，给予根据本专利技术的化合物而获得治疗和/或预防效果的具体剂量将取决于围绕病例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物，或其药用盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物，或其药用盐：



其中R是氢或C1-11烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述式I的化合物是或其药用盐。


3.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和载体。


4.一种式II的化合物，或其药用盐：



其中R是氢或C1-11烷基。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述式II的化合物是

或其药用盐。


6.一种药物组合物，包含权利要求4所述的化合物和载体。


7.一种式III的化合物，或其药用盐：



其中R是氢或C1-11烷基。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述式III的化合物是或其药用盐。


9.一种药物组合物，包含权利要求7所述的化合物和载体。


10.一种式V的化合物，或其药用盐：



其中R是氢或C1-11烷基。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述式V的化合物是

或其药用盐。


12.一种药物组合物，包含权利要求10所述的化合物和载体。


13.一种治疗炎症相关的病症的方法，包括向对其需要的受试者给予治疗有效量的硝基烯烃非甾体抗炎药(NA-NSAID)。


14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述硝基烯烃非甾体抗炎药选自由以下组成的组：
式I的化合物，或其药用盐：



其中R是氢或C1-11烷基；
式II的化合物，或其药用盐：



其中R是氢或C1-11...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡洛斯·鲍贾尼，格洛里亚·洛佩斯，卡洛斯·埃斯康德，乔治·罗德里格斯·杜阿尔特，威廉姆斯·波卡尔·昆塔，罗西娜·达普托·卡普乔，格尔曼·加柳西·洛佩斯，玛丽亚·加拉特·努涅斯，保利娜·因韦尔尼齐，玛丽安娜·英戈尔德，卢西亚·科莱拉，
申请(专利权)人：蒙得维的亚巴斯德研究所，乌拉圭共和国大学，卡洛斯·鲍贾尼，
类型：发明
国别省市：乌拉圭;UY