用视觉刺激同步脑中Γ振荡治疗痴呆制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的装置、系统和方法。在一个实例中，非侵入性地向所述受试者递送具有约30Hz至约50Hz，更具体地约40Hz的频率的慢性视觉刺激，以在所述受试者的多个脑区中夹带γ振荡，所述多个脑区包括前额叶皮层(PFC)和海马体。所述夹带的γ振荡调节跨多个脑区的神经元活性(例如，促进低γ频率下神经网络的功能性结合)，以引起各种神经保护作用(例如，改善淀粉样斑和tau过度磷酸化)并减少神经退行性变。慢性视觉刺激介导的神经元活性减少了小神经胶质的免疫应答，并改善了涉及膜运输、细胞内转运、突触功能、神经炎症和DNA损伤应答的异常修饰的基因和蛋白质。观察到包括增强的学习和记忆的行为改变。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用视觉刺激同步脑中Γ振荡治疗痴呆相关申请的交叉引用本申请要求以下每个美国临时申请的优先权权益：于2017年10月10日提交且名称为“NEUROPROTECTIVEEFFECTSOFCOMBINEDSENSORYSTIMULATION”的序列号62/570,250(代理人案卷号MITX-9699/00US)；以及于2017年10月11日提交且名称为“GAMMAENTRAINMENTBINDSHIGHERORDERBRAINREGIONSANDOFFERSNEUROPROTECTION”的序列号为62/570,929(代理人案卷号MITX-0070/00US)。这些临时申请中的每一个以引用方式全文并入本文。本申请还要求于2018年9月19日提交的名称为“SystemsandMethodsforPreventing,Mitigating,and/orTreatingDementia,”的PCT申请号为PCT/US18/51785的优先权，其以引用方式全文并入本文。政府支持声明本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的资助号RF1AG054321下在美国政府的支持下进行的。美国政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
痴呆，包括阿尔茨海默氏病(AD)，是一种以大脑和认知功能下降为特征的破坏性脑病(Canter等人，2016年；Palop和Mucke，2016年)。多种因素促成AD的发病，包括淀粉样-β沉积、过度磷酸化的tau积累、小神经胶质和星形胶质细胞介导的炎症以及神经元和突触的损失(Ballatore等人，2007年；Huang和Mucke，2012年；Jacobsen等人，2006年；Meyer-Luehmann等人，2008年；Oakley等人，2006年；Ulland等人，2017年；Yoshiyama等人，2007年)。最近的研究越来越多地研究了AD病变的生理学方面，诸如神经元过度兴奋、中间神经元功能障碍、抑制/激发平衡移位、癫痫放电和网络振荡改变(Canter等人，2016年；Holth等人，2017年；Hsia等人，1999年；Palop和Mucke，2010年；Palop和Mucke，2016年；Verret等人，2012年)。这些发现与在人类AD中观察到的网络异常一致(Guillon等人，2017年；Koenig等人，2005年；Ribary等人，1991年；Stam等人，2002年)。AD小鼠模型的最新研究强调，这些变化发生在症状发生前的阶段(Gillespie等人,2016年；Iaccarino等人,2016年)。先前已显示神经活性的变化会在几种小鼠模型中影响AD病变，诸如淀粉样-β和tau积累(Bero等人，2011年；Wu等人，2016年；Yamada等人，2014年)。鉴于这些观察，已采用多种方法来研究操纵神经元振荡是否可有效改善AD病变(Iaccarino等人，2016年；Martinez-Losa等人，2018年；Verret等人，2012年)。特别地，已发现在包括hAPP-J20、ApoE4、5XFAD在内的多种AD小鼠模型中，γ频带(～30-90Hz)的振荡减少，但在人类AD患者中也尤为明显(Gillespie等人，2016年；Guillon等人，2017年；Iaccarino等人，2016年；Koenig等人，2005年；Ribary等人，1991年；Stam等人，2002年；Verret等人，2012年)。鉴于此，最近的一些研究已经针对了γ振荡，并且他们的发现表明这可能表示缓解AD病变的一种有前途的策略。在一种先前的方法中，通过在小清蛋白阳性(PV+)中间神经元中表达电压门控的钠通道亚基Nav1.1，或通过将Nav1.1过表达的中间神经元祖细胞进行脑移植来增加γ振荡，缓解了γ缺陷并降低了hAPP-J20小鼠中的癫痫样活性和认知下降两者(Martinez-Losa等人，2018年；Verret等人，2012年)。在第二种方法中，已显示引起强烈的γ频率振荡的PV+中间神经元在40Hz的光遗传激活(Cardin等人，2009年；Sohal等人，2009年)被发现降低淀粉样负荷并增强小神经胶质在5XFAD小鼠中的形态学转化(Iaccarino等人，2016年)。这种使用40Hz视觉刺激的非侵入性方法在降低淀粉样负荷和改变5XFAD小鼠的视觉皮层中的小神经胶质方面同样有效(Iaccarino等人，2016年)。然而，在该先前研究中，在急性视觉刺激一小时后的24小时，视觉皮层中的淀粉样蛋白水平恢复至基线。然而，该较早的研究发现，将视觉刺激一小时延长至每天一小时，持续七天，不仅降低了淀粉样蛋白水平(可溶和不可溶形式的Aβ1-40和Aβ1-42)，还降低了6个月大的5XFAD小鼠的视觉皮层中的斑块病变(Iaccarino等人，2016年)。此外，视觉刺激影响多种细胞类型，包括神经元和小神经胶质，以分别在5XAFD小鼠中减少Aβ的产生并增强其清除。
技术实现思路
如在2016年11月23日提交且名称为“SYSTEMSANDMETHODSFORPREVENTING,MITIGATING,AND/ORTREATINGDEMENTIA”的美国专利申请序列号15/360,637中公开的(在此以引用方式全文并入本文)，经由视觉(以及听觉和/或触觉)刺激在大脑中引起同步的γ振荡导致一些脑区中的淀粉样负荷降低和形态变化。然而，专利技术人已经认识到并理解，仍然需要治疗痴呆和阿尔茨海默氏病的系统和方法，所述系统和方法解决影响多个大脑中枢的全回路疾病，所述大脑中枢对学习和记忆以及其他高级脑功能负有重要责任。在本公开中，已经证明了用于通过慢性非侵入性视觉刺激在受试者的脑中夹带γ振荡的专利技术方法和设备，在本文中被称为“使用感觉视觉刺激的γ夹带”(GENUS)超出了视觉皮层到多个其他脑区(例如，海马体、躯体感觉皮层和前额叶皮层)，同时还增强了跨这些多个脑区的低γ相干性。此外，慢性GENUS减少了5XFAD、P301S和CK-p25小鼠的神经退行性变，并且跨多个脑区都有明显的神经保护作用。收集的数据强调了GENUS介导的跨脑区的神经元活性的调节如何影响退化神经元中涉及细胞内转运和突触功能的基因和蛋白质。这些结果在GENUS驱动的γ振荡、跨多个脑区的神经网络的功能性结合、神经保护和受试者的行为表现之间建立了联系。总而言之，一个专利技术实施方式涉及一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括：A)非侵入性地向受试者递送具有约30Hz至约50Hz的频率的慢性视觉刺激，以在受试者的多个脑区(包括至少受试者的前额叶皮层(PFC)和海马体)中夹带同步的γ振荡。另一个专利技术实施方式涉及一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括：A)非侵入性地向受试者递送具有约30Hz至约50Hz的频率的慢性视觉刺激，以在受试者的多个脑区中夹带同步的γ振荡，并改善受试者的多个脑区中的退化神经元中异常修饰的基因和蛋白质。另一个专利技术实施方式涉及一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：/nA)非侵入性地向所述受试者递送具有约30Hz至约50Hz的频率的慢性视觉刺激，以在所述受试者的多个脑区中夹带同步的γ振荡，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层(PFC)和海马体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171010 US 62/570,250;20171011 US 62/570,929;20181.一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：
A)非侵入性地向所述受试者递送具有约30Hz至约50Hz的频率的慢性视觉刺激，以在所述受试者的多个脑区中夹带同步的γ振荡，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层(PFC)和海马体。


2.如权利要求1所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有约35Hz至约45Hz的频率。


3.如权利要求2所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有约40Hz的频率。


4.如权利要求3所述的方法，其中A)包括至少在所述受试者的前额叶皮层和海马体中以约40Hz引起局部场电位(LFP)。


5.如权利要求2所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有50％的占空比。


6.如权利要求2所述的方法，其中A)包括利用方波电流信号驱动发光二极管(LED)的阵列，以产生所述慢性视觉刺激。


7.如权利要求6所述的方法，其中：
所述方波电流信号具有50％的占空比；并且
所述方波电流信号的频率等于或为大约40Hz。


8.如权利要求7所述的方法，其中A)包括至少在所述受试者的前额叶皮层和海马体中以约40Hz引起局部场电位(LFP)。


9.如权利要求2所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续超过七天。


10.如权利要求9所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少22天。


11.如权利要求10所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少42天。


12.如权利要求10所述的方法，其中：
A)包括利用方波电流信号驱动发光二极管(LED)的阵列，以产生所述慢性视觉刺激；
所述方波电流信号具有50％的占空比；并且
所述方波电流信号的频率等于或为大约40Hz。


13.如权利要求12所述的方法，其中A)包括至少在所述受试者的前额叶皮层和海马体中以约40Hz引起局部场电位(LFP)。


14.如权利要求13所述的方法，其中所述受试者的所述多个脑区包括所述受试者的视觉皮层、躯体感觉皮层、海马体和前额叶皮层。


15.如权利要求1所述的方法，其中A)包括：
A1)非侵入性地向所述受试者递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以同时在所述受试者的所述多个脑区中夹带同步的γ振荡，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


16.如权利要求15所述的方法，其中A1)包括：
显著增加所述受试者的所述多个脑区之间具有30Hz至50Hz之间的频率的γ相干性，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者的所述多个脑区包括所述受试者的视觉皮层、躯体感觉皮层、海马体和前额叶皮层。


18.如权利要求17所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有约35Hz至约45Hz的频率。


19.如权利要求18所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有约40Hz的频率。


20.如权利要求16所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续超过七天。


21.如权利要求20所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少22天。


22.如权利要求21所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少42天。


23.如权利要求22所述的方法，其中：
A)包括利用方波电流信号驱动发光二极管(LED)的阵列，以产生所述慢性视觉刺激；
所述方波电流信号具有50％的占空比；并且
所述方波电流信号的频率等于或为大约40Hz。


24.如权利要求15所述的方法，其中A1)还包括：
A2)非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以调节所述受试者的所述多个脑区之间的神经元活性，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


25.如权利要求24所述的方法，其中A2)还包括：
非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以协调所述受试者的所述多个脑区之间的神经元活性，所述多个脑区至少包括至少所述受试者的前额叶皮层和海马体。


26.如权利要求25所述的方法，其中所述受试者的所述多个脑区包括所述受试者的视觉皮层、躯体感觉皮层、海马体和前额叶皮层。


27.如权利要求26所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有约35Hz至约45Hz的频率。


28.如权利要求27所述的方法，其中在A)中，所述慢性视觉刺激具有约40Hz的频率。


29.如权利要求24所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续超过七天。


30.如权利要求25所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少22天。


31.如权利要求26所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少42天。


32.如权利要求27所述的方法，其中：
A)包括利用方波电流信号驱动发光二极管(LED)的阵列，以产生所述慢性视觉刺激；
所述方波电流信号具有50％的占空比；并且
所述方波电流信号的频率等于或为大约40Hz。


33.如权利要求24所述的方法，其中A2)还包括：
A3)非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区的神经退行性变，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


34.如权利要求33所述的方法，其中A3)还包括：
非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区中的淀粉样斑，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


35.如权利要求33所述的方法，其中A3)还包括：
非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区中的tau过度磷酸化，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


36.如权利要求33所述的方法，其中A3)还包括：
非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区中的神经元和突触的损失，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


37.如权利要求33所述的方法，其中A3)还包括：
非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区中的脑萎缩，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


38.如权利要求33所述的方法，其中A3)还包括：
非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区中的脑室扩张，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。


39.如权利要求33所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续超过七天。


40.如权利要求39所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少22天。


41.如权利要求40所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少42天。


42.如权利要求41所述的方法，其中：
A)包括利用方波电流信号驱动发光二极管(LED)的阵列，以产生所述慢性视觉刺激；
所述方波电流信号具有50％的占空比；并且
所述方波电流信号的频率等于或为大约40Hz。


43.如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续超过七天。


44.如权利要求43所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少22天。


45.如权利要求44所述的方法，其中A)包括非侵入性地递送所述慢性视觉刺激，每天至少1小时，持续至少42天。


46.如权利要求45所述的方法，其中：
A)包括利用方波电流信号驱动发光二极管(LED)的阵列，以产生所述慢性视觉刺激；
所述方波电流信号具有50％的占空比；并且
所述方波电流信号的频率等于或为大约40Hz。


47.如权利要求24所述的方法，其中A2)还包括：
A3)非侵入性地递送具有约30Hz至约50Hz的频率的所述慢性视觉刺激，以减少所述受试者的所述多个脑区的神经炎症，所述多个脑区至少包括所述受试者的前额叶皮层和海马体。

【专利技术属性】
技术研发人员：C·阿迪埃肯，LH·蔡，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国;US