芳香醚类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种芳香醚类化合物的制备方法。该制备方法包括如下步骤：c)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；

【技术实现步骤摘要】
芳香醚类化合物的制备方法
本专利技术涉及芳香醚类化合物的制备方法。
技术介绍
硝羟喹啉(Nitroxoline)作为一种已上市销售的抗菌药，长时间被用于治疗尿路感染。最近的发现表明，硝羟喹啉对抑制血管生成以及抑制癌细胞的生长和入侵也非常有效，目前正在被开发用于抗肿瘤。人体药代动力学研究表明，硝羟喹啉能够迅速被吸收进入血液循环，但由于肝脏对药物的首过效应严重，致使其生物半衰期非常短(根据江苏亚虹医药科技有限公司在中国实施的一项单臂、开放、多中心临床二期实验表明其半衰期为1.22-1.44小时)，而需要频繁给药。为了维持连续的药物暴露量，硝羟喹啉药品一般处方要求每天服用三次(TID)或四次(QID)，这不仅带来经济损失，不利于患者依从，更严重的是加大了药物对正常机体的持续损害。同时，由于硝羟喹啉水溶性很低，往往需要将其制成速释制剂，提高溶解度，无形中增加了生产成本。前药(prodrug)是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，其在体内通过酶的作用转化为原来的药物而发挥药效。前药在药物研发中有广泛的应用，其已经在多种不同的药物中研究成功并得到良好的应用效果。通过前药策略可以解决母药(activeagent)因其自身理化性质而产生的一些缺陷，例如：1)消除药物的不良臭味；2)提高血药浓度；3)提高药物的脂溶性或者水溶性；4)延长药物的作用时间；5)改变药物的给药途径等。((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯是硝羟喹啉的一种前药，其能够解决硝羟喹啉的上述缺陷。目前，仅有专利申请WO2020/063824A1公开了一种((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基异丁酰-L-脯氨酸酯的制备方法，该制备方法具体如下：然而，上述制备方法中，第一步反应的转化率较低，进而会使得该步骤的收率较低，且最终会使得整体合成路线的收率较低。
技术实现思路
为解决上述制备方法中第一步反应的转化率较低这一技术问题，本专利技术提供一种芳香醚类化合物的制备方法。因此，本专利技术的目的是提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：c)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；其中，环A为芳环或杂芳环，优选6至10元芳环或5至10元杂芳环，更优选苯环、萘环、吡啶环或喹啉环；羟基与环A上的碳连接；每个R1各自独立地选自-NO2、NO、-S-R2、-OR2和-X；其中，每个R2各自独立地选自C1-C20烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基；X选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；k为0至环A上能够被取代的最大个数；优选k为0至6的整数；更优选k为0至4的整数；进一步优选k为0、1或2，最优选k为1；所述溶剂为选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元以上的溶剂体系。在本专利技术一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V为m和n各自独立地为0、1、2或3；优选m和n各自独立地为0、1、2或3；更优选进一步更优选在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V为所述化合物VII为m和n各自独立地为0、1、2或3；优选地，所述化合物V为所述化合物VII为m和n各自独立地为0、1、2或3；更优选地，所述化合物V为所述化合物VII为进一步更优选地，所述化合物V为所述化合物VII为在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元溶剂体系或三元溶剂体系。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述溶剂为水/四氢呋喃、水/2-甲基四氢呋喃和水/乙酸乙酯的二元溶剂体系中的任意一种；或者，水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃和水/2-甲基四氢呋喃/二氧六环的三元溶剂体系中的任意一种；所述溶剂优选水/四氢呋喃二元溶剂体系或水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系；更优选水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系。所述二元溶剂体系中，水与有机溶剂的体积比优选10:15至15:0.1，更优选0.8:1至1.2:1，进一步更优选1:1。所述三元溶剂体系中，三者的体积比优选10:15:15至15:5:5，更优选3:2:1至2.25:0.5:1，进一步更优选2:1:1；其中，“三者的体积比”指的是前述的三元体系中按先后顺序出现的三种物质的体积比。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述催化剂为常规的季铵相转移催化剂，优选四丁基氢氧化铵、四丁基醋酸铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基氯化铵中的一种或多种，更优选四丁基氢氧化铵。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种，优选碳酸氢钠。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V与所述催化剂的摩尔比为1:0.01至1:0.3，优选1:0.05至1:0.2，更优选1:0.1。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V与所述碱的摩尔比为1:2.5至1:15，例如1:3，优选1:6至1:10，更优选1:6至1:8，进一步更优选1:7至1:8。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述化合物V与所述化合物6的摩尔比为1:1至1:5，优选1:2至1:3，更优选1:2.5至1:2.7。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述溶剂与所述化合物V的体积/质量比为20mL/g至50mL/g，优选24mL/g至45mL/g，更优选25mL/g至40mL/g，进一步更优选25mL/g至35mL/g，最优选30mL/g。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)中，所述反应的反应温度为20℃至35℃，优选25℃至30℃。在本专利技术另一个优选的实施方案中，根据本专利技术所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其中，步骤c)之前还可进一步包括以下步骤：b)在溶剂中，在碱存在下，化合物3水解，得化合物4，步骤b)中，所述溶剂优选2-甲基四氢呋喃和水的混合溶剂；所述碱优选氢氧化锂。步骤b)之前还可进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：/nc)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
c)在溶剂中，在催化剂和碱存在下，化合物V与化合物6反应，得化合物VII，即可；



其中，环A为芳环或杂芳环，优选6至10元芳环或5至10元杂芳环，更优选苯环、萘环、吡啶环或喹啉环；羟基与环A上的碳连接；
每个R1各自独立地选自-R2、-NO2、-NO、-S-R2、-OR2和-X；其中，每个R2各自独立地选自C1-C20烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基；X选自卤素，优选氟、氯、溴或碘；
k为0至环A上能够被取代的最大个数；优选k为0至6的整数；更优选k为0至4的整数；进一步优选k为0、1或2，最优选k为1；
所述溶剂为选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元以上的溶剂体系。


2.根据权利要求1所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述化合物V为m和n各自独立地为0、1、2或3；优选m和n各自独立地为0、1、2或3；更优选进一步更优选


3.根据权利要求1所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，
步骤c)中，所述化合物V为所述化合物VII为m和n各自独立地为0、1、2或3；
优选地，所述化合物V为所述化合物VII为m和n各自独立地为0、1、2或3；
更优选地，所述化合物V为所述化合物VII为
进一步更优选地，所述化合物V为所述化合物VII为


4.根据权利要求1至3中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述溶剂为选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环中的二元溶剂体系或三元溶剂体系。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述溶剂为水/四氢呋喃、水/2-甲基四氢呋喃和水/乙酸乙酯的二元溶剂体系中的任意一种；或者，水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃和水/2-甲基四氢呋喃/二氧六环的三元溶剂体系中的任意一种；所述溶剂优选水/四氢呋喃二元溶剂体系或水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系；更优选水/2-甲基四氢呋喃/四氢呋喃三元溶剂体系；
所述二元溶剂体系中，水与有机溶剂的体积比优选10:15至15:0.1，更优选0.8:1至1.2:1，进一步更优选1:1；
所述三元溶剂体系中，三者的体积比优选10:15:15至15:5:5，更优选3:2:1至2.25:0.5:1，进一步更优选2:1:1。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，
步骤c)中，所述催化剂为季铵相转移催化剂，优选四丁基氢氧化铵、四丁基醋酸铵、四丁基硫酸氢铵和四丁基氯化铵中的一种或多种，更优选四丁基氢氧化铵；
优选地，步骤c)中，所述碱选自碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种，优选碳酸氢钠；
优选地，步骤c)中，所述化合物V与所述催化剂的摩尔比为1:0.01至1:0.3，优选1:0.05至1:0.2，更优选1:0.1；
优选地，步骤c)中，所述化合物V与所述碱的摩尔比为1:2.5至1:15，优选1:6至1:10，更...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴亮，周琛，邓一军，
申请(专利权)人：江苏亚虹医药科技有限公司，上海亚虹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32