S-盐酸氯胺酮的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及优选地用于鼻腔给药的S‑盐酸氯胺酮水性制剂，其中所述制剂不包含抗菌防腐剂。

【技术实现步骤摘要】
S-盐酸氯胺酮的药物组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请61/791,237的权益，该临时申请以引用方式全文并入本文。
本专利技术涉及优选地用于鼻腔给药的S-盐酸氯胺酮水性制剂，其中该制剂不包含抗菌防腐剂。
技术介绍
氯胺酮(相应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂，其对人类产生广泛的作用，包括镇痛、麻醉、幻觉、解离作用、升高血压和支气管扩张。氯胺酮主要用于诱导和维持全身麻醉。其他用途包括在重症监护中的镇静作用，镇痛(具体地，在急诊医疗中)以及治疗支气管痉挛。氯胺酮还被证明在抑郁症的治疗中是有效的(具体地，对于那些对当前抗抑郁治疗没有反应的人而言)。在患有重性抑郁障碍的患者中，氯胺酮还被证明可产生快速抗抑郁作用，在数小时内起效。S-氯胺酮对映体(或S-(+)-氯胺酮或艾氯胺酮)对于NMDA受体具有较高的效能或亲和力，因此可能允许较低的有效剂量；并且可用于医疗用途，以商品名KETANESTS通过IV(静脉)给药或IM(肌内)给药。在药物组合物的制剂中，活性成分的稳定性是主要考虑因素。一般来讲，药物物质在水性介质中比固体剂型更不稳定，并且重要的是适当地稳定和保存液体水性制剂，诸如溶液、混悬剂和乳剂。酸碱反应，包括酸或碱催化、氧化和还原，可在这些产物中发生。这些反应可由药物物质与赋形剂相互作用、赋形剂与赋形剂相互作用或容器与产物相互作用而引起。具体地，对于pH敏感化合物，这些相互作用可改变pH而且可降低溶解度，并且可能引起沉淀。<br>氧化的不稳定药物物质或维生素、精油以及几乎所有脂肪和油类均可通过自氧化而被氧化。此类反应可通过热、光、过氧化物或者其他不稳定化合物或重金属(诸如铜或铁)引发。可通过使用螯合剂(诸如EDTA)使痕量金属的效果最小化。抗氧化剂可通过在自由基形成(淬灭)时与其迅速反应来推迟或延迟氧化。常用抗氧化剂包括没食子酸的丙基酯、辛基酯和十二烷基酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代甘油、焦亚硫酸钾或焦亚硫酸钠、丙酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠以及生育酚或维生素E。除了药物制剂抵抗物理和化学降解的稳定性，液体和半固体制剂，尤其是多剂量制剂，通常必须受到保护以免受微生物污染。与固体制剂相反，水溶液、浆液、乳剂和混悬剂通常为微生物诸如霉菌、酵母和细菌(例如，铜绿假单胞菌(PseudomonasAeruginosa)、大肠杆菌(E.Coli)、沙门氏菌属(Salmonellaspp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、黑曲霉(Aspergillusniger))提供优良的生长培养基。由这些微生物引起的污染可在制造多剂量制剂期间或者在从多剂量制剂取走一定剂量时发生。微生物的生长在制剂中存在有足量水的情况下进行。眼科制剂和注射制剂通常通过高压灭菌或过滤来灭菌。然而，它们中的许多需要抗菌防腐剂的存在以在其整个规定的保质期内保持无菌条件，尤其是对于多剂量制剂而言。当需要防腐剂时，其选择基于若干考虑因素，具体地基于使用部位是内部、外部还是眼睛(更多详细信息，可参见例如Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，LippincottWilliams&Wilkins，2005)。用于口服给药的许多液体制剂，尤其是多剂量制剂，包含对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)。例如，在德国，包含对羟基苯甲酸酯的液体口服制剂以商标：Pipamperon和出售。其他商业化液体制剂包含山梨酸或其钾盐作为防腐剂，例如布洛芬液体制剂和吗啡液体制剂。由于这些制剂中的赋形剂和添加剂的含量，建议将所有成分列在容器上以减小施用这些产品时遇到过敏患者的风险。防腐剂苯扎氯铵和山梨酸钾还广泛用于例如鼻滴剂和鼻喷剂。最近，报道了由苯扎氯铵和山梨酸钾造成的黏膜损伤所产生的副作用(cf.C.Y.Ho等人，AmJRhinol.2008，22(2)，125-9)。就眼睛局部治疗中的防腐剂的过敏反应而言，季铵(苯扎氯铵)通常与刺激性毒性反应相关联，而有机汞(硫柳汞)和醇(氯丁醇)分别与变态反应具有高的相关性(cf.J.Hong等人，CurrOpinAllergyClinImmunol.2009，9(5)，447-53)。对羟基苯甲酸酯涉及与皮肤暴露相关联的接触敏感性的多种情况(cf.M.G.Soni等人，FoodChemToxicol.2001，39(6)，513-32)，并且已被报道可产生弱雌激素活性(cf.S.Oishi，FoodChemToxicol.2002，40(12)，1807-13，以及M.G.Soni等人，FoodChemToxicol.2005，43(7)，985-015)。由于已知防腐剂的这些不期望的副作用，因此希望提供这样的水性药物组合物(例如，用于鼻腔给药)，该水性药物组合物在不存在防腐剂或至少存在相对较少量防腐剂的情况下表现出足够长的保质期和使用稳定性。
技术实现思路
本专利技术涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其包含S-盐酸氯胺酮和水，其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂。在一个实施例中，本专利技术涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其中该制剂不包含抗菌防腐剂，并且其中该药物组合物被配制用于鼻腔给药。本专利技术还涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其中该制剂不包含抗菌防腐剂，并且其中该药物组合物还包含渗透促进剂，优选地为TUDCA。在另一个实施例中，本专利技术涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其中该制剂不包含抗菌防腐剂，并且其中该药物组合物还包含TUDCA，其中TUDCA以约1.0mg/mL至约25mg/mL范围内的浓度存在。附图说明图1：艾氯胺酮血浆水平，大鼠pK研究制剂5-A至5-D，以10μL/大鼠给药。图2：艾氯胺酮血浆水平，大鼠pK研究制剂5-A至5-C，以25μL/大鼠给药。图3：艾氯胺酮血浆水平，大鼠pK研究制剂5C和参比制剂5-E，以25μL/大鼠给药。具体实施方式本专利技术涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂。本专利技术的药物组合物基于S-盐酸氯胺酮表现出防腐特性的意外发现。因此，当配制S-盐酸氯胺酮的药物组合物，尤其是水性液体组合物时，可完全省去防腐剂，同时仍实现期望的保质期。另外，虽然本专利技术的S-盐酸氯胺酮的药物组合物不包含抗菌防腐剂，但所述组合物不需要在无菌条件下制备并且/或者不需要在制备之后灭菌。此外，其中本专利技术的药物组合物被配制成用于鼻腔给药，不存在防腐剂导致与所述防腐剂相关联的不利影响的消除，所述不利影响包括例如对粘膜的刺激或损伤。如本文所用，除非另外指明，否则术语“S-氯胺酮”、“S-盐酸氯胺酮”和“艾氯胺酮”应指氯胺酮的(S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含S-盐酸氯胺酮、水和渗透剂的药物组合物，其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸氯胺酮以至少120mg/mL当量的浓度存在。/n

【技术特征摘要】
20130315 US 61/7912371.一种包含S-盐酸氯胺酮、水和渗透剂的药物组合物，其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸氯胺酮以至少120mg/mL当量的浓度存在。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物
(i)另外包含缓冲剂；并且/或者
(ii)具有4.0至6.5范围内的pH值。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸氯胺酮以125mg/mL当量至200mg/mL当量范围内的浓度存在；或者基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸氯胺酮以125mg/mL当量至180mg/mL当量范围内的浓度存在；或者其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸氯胺酮以125mg/mL当量至150mg/mL当量范围内的浓度存在。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于鼻腔给药。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含缓冲剂。


6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为氢氧化钠。


7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有3.5至6.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：EDG巴斯塔尼，J本茨，RCA恩布雷希茨，NR尼梅耶，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE