mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法和多西紫杉醇纳米制剂及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种mPEG‑b‑PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法、多西紫杉醇纳米制剂及制备方法。该多西紫杉醇纳米制剂包括多西紫杉醇、脂肪酸和mPEG‑b‑PLC两亲性嵌段共聚物，制备包括步骤：将多西紫杉醇溶解于第一有机溶剂，得到第一溶液；将mPEG‑b‑PLC两亲性嵌段共聚物溶解于第二有机溶剂，得到第二溶液；将脂肪酸溶解于第三有机溶剂，得到第三溶液；混合第一溶液、第二溶液和第三溶液，去除有机溶剂，获取混合物；水化所述混合物，用纳米过滤器过滤，获取滤液；冷冻所述滤液，获取多西紫杉醇纳米冰块；冷冻干燥所述多西紫杉醇纳米冰块，获取多西紫杉醇纳米制剂。本发明专利技术多西紫杉醇纳米制剂抗肿瘤、降低肿瘤转化率疗效明显，毒副作用低。

【技术实现步骤摘要】
mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法和多西紫杉醇纳米制剂及制备方法
本专利技术属于生物医药
，涉及一种mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法和多西紫杉醇纳米制剂及制备方法。
技术介绍
多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，和紫杉醇一样具有抗肿瘤活性，其作用靶点在包浆的微管，抗瘤谱广。多西紫杉醇水溶性差，因此需要开发多西紫杉醇水溶性注射用剂，以便于给药。Taxotere(泰索帝)是Sanofi-Aventis公司开发的多西紫杉醇注射液抗癌药，每毫升Taxotere含有40mg多西紫杉醇、1040mg聚山梨酯80和13％乙醇，Taxotere通常用于治疗乳腺癌、卵巢癌等。然而，Taxotere易引发骨髓抑制、过敏、胃肠道反应、体液潴留、关节痛等毒副作用。这些毒副作用与药物助剂有关，因此改变助剂将有希望降低制剂的毒副作用。mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物可以作为药物助剂，但是现有制备技术制得的mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物具有分子量分布宽(分子量分布约为1.7左右)、锡元素含量较高(400～600ppm)的特点，锡元素属于重金属且亚锡离子易被氧化，如不对其处理一旦进入体内会危害人体的健康。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物和多西紫杉醇制剂问题，提供新型的mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物制备方法、提供毒副作用低的新型多西紫杉醇纳米制剂及其制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括如下步骤：(1)真空干燥mPEG；(2)混合mPEG与异辛酸亚锡，加入DL-丙交酯，在N2氛围中于160～180℃条件下反应3～5小时，获得反应物；(3)冷却至室温，在N2氛围下，将反应物加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中，完全溶解后，加入无水乙醚以去除未反应的丙交酯及反应生成的丙交酯均聚物，过滤获得mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品；(4)真空干燥mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品；(5)将mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入EDTA二钠与其中锡离子络合形成络合物，用透析袋透析20～50小时去除络合物，干燥获得mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物；或者将mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入透析袋中，在透析介质中加入EDTA二钠与其中锡离子络合形成络合物，透析20～50小时去除络合物，干燥获得mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物；其中，所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的锡元素含量为5～40ppm。优选地，所述步骤(1)具体为：将mPEG在50～60℃条件下真空干燥3～5小时；所述步骤(2)具体为：将异辛酸亚锡配制成异辛酸亚锡的甲苯溶液或异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液，与mPEG混合后，密封，在70℃条件下吹入高纯N2以形成N2氛围，再加入DL-丙交酯，在N2氛围中于160～180℃条件下反应3～5小时，获得反应物；所述步骤(2)中异辛酸亚锡的甲苯溶液或异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液加入量为使异辛酸亚锡的质量为mPEG的0.2～1％；所述步骤(2)中mPEG与DL-丙交酯的质量比为1：(0.5～1)。优选地，所述步骤(3)中反应物与乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂的体积比为1：(1～2)；所述步骤(4)中真空干燥温度为35～45℃，时间为25～35小时。优选地，所述步骤(5)中，EDTA二钠以EDTA二钠水溶液的方式加入，EDTA二钠水溶液的浓度为0.0075g/L～0.15g/L，加入量为使EDTA二钠的质量为mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品质量的1～2％；所述“用透析袋进行透析20～50小时”具体为：将待透析的溶液装入透析袋中，放入透析介质透析20～50小时，每5～7小时更换一次透析介质；所述透析介质为超纯水。一种多西紫杉醇纳米制剂，包括多西紫杉醇和权利要求1-4任一所述制备方法制得的mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物；所述多西紫杉醇与所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的质量比为1:3～100。在本专利技术的具体实施方案中，多西紫杉醇与mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的质量比可以为例如1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:96、1:97、1:98、1:99、1:100等。一种上述多西紫杉醇纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：S1、将多西紫杉醇溶解于第一有机溶剂，得到第一溶液；S2、将mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物溶解于第二有机溶剂，得到第二溶液；S3、将脂肪酸溶解于第三有机溶剂，得到第三溶液；S4、混合第一溶液、第二溶液和第三溶液，去除有机溶剂，获取混合物；S5、水化所述混合物，用纳米过滤器过滤，获取滤液；S6、冷冻所述滤液，获取多西紫杉醇纳米冰块；S7、冷冻干燥所述多西紫杉醇纳米冰块，获取多西紫杉醇纳米制剂；其中，所述多西紫杉醇和所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的质量比为：1:3～100。优选地，所述第一有机溶剂、第三有机溶剂为无水乙醇；所述第二有机溶剂为乙腈；所述脂肪酸选自月桂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸中任一种。优选地，步骤S4具体为：将所述第一溶液、第二溶液和第三溶液于60℃水浴下搅拌混合30分钟，再在60℃温度下负压去除有机溶剂，获得紫杉醇和mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的混合物。优选地，步骤S5具体为：用蒸馏水水化混合物，震动混合15～30分钟获得混合液，用200纳米过滤器过滤混合液，获得滤液。优选地，步骤S6中冷冻所述滤液的温度为-40℃；步骤S7具体为：将紫杉醇纳米冰块用冻干机干燥48～72小时，获取多西紫杉醇纳米制剂。本专利技术技术方案制备的mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物具有锡元素含量低的优点，本专利技术多西紫杉醇纳米制剂具有毒副作用低、抗肿瘤效果优越的效果以及制备工艺简单、生产成本低的优点。附图说明图1、本专利技术实验例，各组动物模型Day1生物发光强度。图2、本专利技术实验例，各组动物模型Day1生物发光2D成像。图3、本专利技术实验例，各组动物模型Day8生物发光强度。图4、本专利技术实验例，各组动物模型Day8生物发光2D成像。图5、本专利技术实验例，各组动物模型Day15生物发光强度。图6、本专利技术实验例，各组动物模型Day15生物发光2D成像。图7、本专利技术实验例，各组动物模型Day22生物发光强度。图8、本专利技术实验例，各组动物模型Day22生物发光2D成像。图9、本专利技术实验例，各组动物模型生物发光强度增长倍数对比。图10、本专利技术实验例，各组动物模型体重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)真空干燥mPEG；/n(2)混合mPEG与异辛酸亚锡，加入DL-丙交酯，在N

【技术特征摘要】
1.一种mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)真空干燥mPEG；
(2)混合mPEG与异辛酸亚锡，加入DL-丙交酯，在N2氛围中于160～180℃条件下反应3～5小时，获得反应物；
(3)冷却至室温，在N2氛围下，将反应物加入乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂中，完全溶解后，加入无水乙醚以去除未反应的丙交酯及反应生成的丙交酯均聚物，过滤获得mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品；
(4)真空干燥mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品；
(5)将mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入EDTA二钠与其中锡离子络合形成络合物，用透析袋透析20～50小时去除络合物，干燥获得mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物；或者将mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，加入透析袋中，在透析介质中加入EDTA二钠与其中锡离子络合形成络合物，透析20～50小时去除络合物，干燥获得mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物；
其中，所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的锡元素含量为5～40ppm。


2.根据权利要求1所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：将mPEG在50～60℃条件下真空干燥3～5小时；所述步骤(2)具体为：将异辛酸亚锡配制成异辛酸亚锡的甲苯溶液或异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液，与mPEG混合后，密封，在70℃条件下吹入高纯N2以形成N2氛围，再加入DL-丙交酯，在N2氛围中于160～180℃条件下反应3～5小时，获得反应物；所述步骤(2)中异辛酸亚锡的甲苯溶液或异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液加入量为使异辛酸亚锡的质量为mPEG的0.2～1％；所述步骤(2)中mPEG与DL-丙交酯的质量比为1：(0.5～1)。


3.根据权利要求1所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应物与乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂的体积比为1：(1～2)；所述步骤(4)中真空干燥温度为35～45℃，时间为25～35小时。


4.根据权利要求1所述mPEG-b-PLC两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，EDTA二钠以EDTA二钠水溶液的方式加入，EDTA二钠水溶液的浓度为0.0075g/...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾全荣，袁守军，李琳娜，王东海，
申请(专利权)人：北京阳光基业药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11