水凝胶组合物及其用途制造技术

本申请提供组合物，所述组合物被配置为以可流动液体形式提供，但是被配置为基于pH的变化而转变为固体或半固体凝胶。pH的变化可能由所述组合物本身中所用的一种或多种材料引起，或者是基于遇到具有明显不同pH的环境所引起。所述组合物特别适合于用作非人类哺乳动物，特别是牛中的乳头密封剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水凝胶组合物及其用途
本公开涉及被配置为表现出pH依赖性性质的组合物以及使用此类组合物的方法。更具体地说，组合物可被配置为在约生理pH下形成固体或半固体凝胶并且在较低pH下为可流动流体。
技术介绍
水凝胶为分散在水或其他生物流体中的高度水合的大分子网络。诸如天然组织的生物结构的复杂性已导致研究人员探索使用生物材料和医疗装置，所述生物材料和医疗装置以液体的形式被引入到受试者皮肤上或体内并且在应用或注射期间或之后变成固体或类似于固体。例如，已显示了壳聚糖水凝胶可用于软骨再生以及与急性和慢性软骨缺损有关的膝部疼痛的预防。还显示了基于壳聚糖的凝胶通过截留大量的新合成阴离子蛋白聚糖而变成并充当用于封装椎间盘(IVD)细胞的支架。已知壳聚糖在诸如磷酸盐衍生物的若干多价阴离子的存在下形成热致可逆的凝胶。例如，在PCT国际公布号WO99/07416和美国专利号6,344,488中已经描述了诸如壳聚糖/有机磷酸盐水性体系的离子多糖凝胶的温度受控pH依赖性形成。然而，由诸如壳聚糖的离子多糖制成的水凝胶较弱，并且通常仅在将聚合物和盐溶液混合后的相对较长的等待时间之后才形成。这主要是由于以下事实，即因为壳聚糖的溶解度较差，所以难以用高浓度的壳聚糖，特别是高分子量壳聚糖，来获得均匀的、充分水合的壳聚糖溶液。此外，一些医疗应用需要具有期望的大孔隙率和机械性能的固体结构。因此，需要仅在通过特定生理刺激触发时才可达到期望的机械性能和/或渗透性性质的刺激-响应性植入物和贴剂。美国专利号9,034,348公开了形成水凝胶的可注射壳聚糖混合物。其中描述了在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含至少一种类型的乙酰化度在约30％至约60％范围内的壳聚糖和至少一种类型的脱乙酰度为至少约70％的壳聚糖。其中还公开了在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含至少一种类型的脱乙酰度为至少约70％并且分子量为10-4000kDa的壳聚糖和至少一种类型的分子量为200-20000Da的壳聚糖。其中还公开了壳聚糖组合物的制备方法和用途。美国专利申请公布号2010/0028434公开了温度受控并且pH依赖性的自胶凝生物聚合物水溶液。其中描述了用于产生自胶凝体系和凝胶的生物聚合物液体水性组合物，其包含酸性基于水的介质、0.1至10重量％的pH胶凝酸溶性生物聚合物以及0.1至10重量％的具有碱性特征且pKa在6.0与8.4之间的水溶性分子或具有碱性特征且pKa在6.0与8.4之间的分子的水溶性残基或序列。液体组合物的最终pH的范围为5.8至7.4，并在10至70℃的温度范围内形成稳定的固体并且均匀的凝胶。还描述了用于制备组合物的方法及其用途。美国专利申请公布号2010/0285113公开了具有增强的稳定性的反向热胶凝复合水凝胶。其中描述了复合水凝胶，其包含阴离子多糖或其衍生物(诸如透明质素(hyaluronan)(通常也称为透明质酸)或其衍生物)的水溶液与甲基纤维素或其另一水溶性纤维素衍生物的水溶液的共混物，所述共混物具有分散的聚合物粒子，诸如在其中的选自微粒子和纳米粒子的疏水性聚合物粒子，并且其中水凝胶的稳定性相对于单独水凝胶的稳定性增强。聚合物粒子可以包含至少一种治疗剂，在这种情况下，每种治疗剂均表现出线性缓释速率，其可通过选择微粒子和/或纳米粒子的适当聚合物制剂进行调节或改变。复合材料可以是可注射的，并且在不存在治疗剂的情况下可以用作重建和整容外科的填充剂或者可以充当后续递送治疗剂的平台。在有关兽医健康问题的范围内，乳腺炎为通常由细菌引起的乳腺炎症，所述细菌在大部分情况下通过乳头管口进入腺体。在腺体的非泌乳期或“干乳期”期间，角蛋白在乳头管口和条纹管中的沉积形成主要防御机制。在动物乳头中形成的角蛋白栓形成保护屏障，并且乳头中的Furstenburg'sRosette的免疫力丰富(immune-rich)的组织以及干乳期乳牛分泌物的天然保护因子均含有大量天然存在的抗细菌物质(阳离子蛋白)，其抑制细菌从乳头管口到达乳头池(乳头状窦)和腺体池。然而，在泌乳期结束时动物进入干乳期时、在动物干乳期期间和/或在产犊期间，这种角蛋白栓和这些天然免疫防御机制可被细菌入侵攻克。因此，细菌入侵腺体并在干乳期期间或更具体地在产犊之后立即引起乳腺炎。引起乳腺炎的主要病原体为：葡萄球菌种，例如无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)等；牛棒杆菌(Corynebacteriumbovis)；支原体；大肠菌群，例如大肠杆菌(Esherichiacoli)、克雷伯氏菌属种(Klebsiellaspp.)、肠杆菌属种(Enterobacterspp.)和柠檬酸杆菌属种(Citrobacterspp.)；环境链球菌种，例如停乳链球菌(Strep.dysgalactiae)、乳房链球菌(Strep,uberis)和肠球菌属种(Enterococcusspp.)；假单胞菌属种(Pseudomonasspp.)等。尽管乳腺炎主要由细菌引起，但炎症也可能由于病毒感染(例如，牛疱疹病毒II和IV、副痘病毒例如伪牛痘等)或非典型病原体如真菌微生物(例如念珠菌属种(Candidaspp.)和曲霉属种(Aspergillusspp.))或藻类微生物(例如原壁菌属种(Protothecaspp.))感染(无论是否发展继发性细菌感染)而产生。由病原体的存在所致的乳腺炎可成为乳牛场范围内的高度传染性条件，其导致乳品工业的巨大生产损失。然后，由于有害病原体的作用或各种使乳不适合人类食用的处理，导致可饮用的乳减少。尽管严重的情况可能以死亡告终，但不受阻碍的爆发也对动物乳房造成永久性伤害。作为乳畜的主要地方病，乳腺炎危害动物的健康并且常常需要相当昂贵的兽医护理。保护泌乳前期免受延续自干乳期的现有和新感染的价值仍然对行业具有高度价值。显然，乳腺炎的治疗和控制是维持动物健康并降低乳品工业中的高的乳生产成本的重要目标。为此，已经开发了试图密封动物乳头以预防乳腺炎和其他病状的产品，例如，在挤乳期期间密封乳头外表面和条纹管的屏障乳头浸液(barrierteatdip)以及在干乳期期间阻断或密封乳头管或堵塞乳头池的内部乳头密封剂，尤其是针对小母牛和先前经历过一次或多次妊娠的乳牛。连同这些产品一起，本领域中描述了几种减少乳腺炎发生率的方法，例如：包括从单个递送装置顺序地将抗微生物制剂和密封制剂递送到非人类动物乳头管中的方法，其中密封制剂为无毒重金属盐，例如铋(美国专利号8,353,877)；向乳头管和/或乳头窦应用包含外源性角蛋白的组合物的方法(美国专利号8,226,969)；通过向动物乳头管中输注一定量的乳头密封制剂来在动物干乳期期间在乳头管中形成物理屏障以实现预防的方法，其中乳头密封制剂包含无铋、无毒的重金属钛、锌、钡盐或其组合并且物理屏障不在用动物乳制成的乳制品中引起黑点缺陷(美国专利号7,906,138)；在干乳期期间在动物乳头管中形成无抗感染剂的物理屏障以预防性治疗乳腺炎的方法，其包括在没有抗感本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：/n壳聚糖；/n生物相容性酸；/n填充剂；/n流化剂；和/n基于所述组合物的总重量的至少50重量％的水性介质；/n其中所述组合物在小于6的pH下为可流动流体并且在约6.5或更大的pH下为固体或半固体凝胶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 US 62/593,4071.一种组合物，其包含：
壳聚糖；
生物相容性酸；
填充剂；
流化剂；和
基于所述组合物的总重量的至少50重量％的水性介质；
其中所述组合物在小于6的pH下为可流动流体并且在约6.5或更大的pH下为固体或半固体凝胶。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述壳聚糖以基于所述组合物的总重量的约2重量％至约5重量％的量存在。


3.如权利要求1所述的组合物，其中所述壳聚糖的脱乙酰度大于90％。


4.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物相容性酸以基于所述组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的量存在。


5.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物相容性酸为有机酸。


6.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：CL布朗，A塞里恩，N科坦耶，O苏亚雷兹，
申请(专利权)人：硕腾服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US