治疗炎症的方法和组合物技术

本文公开了通过以任何组合靶向促炎性MRP2/HXA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗炎症的方法和组合物本申请要求2017年7月14日提交的共同待审的美国临时申请系列号62/532,539的优先权，该申请通过引用并入本文。联邦资助研究的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(NIH)授予的编号为DK056754的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本公开的技术涉及通过以任何组合靶向促炎性MRP2/HXA3途径和/或抗炎性P-gp/内源性大麻素途径和/或抗炎性MRP1/L-AMEND途径来治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的(a)抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和羟基环氧素A3(hepoxilinA3，HXA3)合成酶中的一种或多种的活性和/或水平的一种或多种第一化合物，和/或(b)增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的水平和/或活性的一种或多种第二化合物，和/或(c)增加多药抗性蛋白1(MRP1)的水平和/或活性的一种或多种第三化合物，其中治疗量的第一、第二和第三化合物可减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。背景炎症，尤其是慢性炎性疾病(CID)，在全球范围内非常普遍，被认为是导致各种疾病如癌症、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘和中枢神经系统相关疾病例如抑郁症和帕金森氏病发展的主要原因之一。上皮细胞响应肠炎沙门氏菌血清型变种鼠伤寒沙门氏菌(鼠伤寒沙门氏菌)或多种其他病原体的感染而显著增加膜ABC转运蛋白多药抗性蛋白2(MRP2)的表面表达。类花生酸HXA3的细胞内生物合成途径同时被上调，并且表面上增加的MRP2起到将HXA3转运到肠腔中的作用。这样跨上皮建立了HXA3的浓度梯度，该梯度将嗜中性粒细胞的趋化性从基底外侧导向了内腔，从而导致严重的炎症过程。该MRP/HXA3途径在肺和肠上皮细胞内多种病原体的感染期间是保守的。但是，没有证据表明在没有感染的情况下它是否还会引起炎症。与增加的MRP2水平同时，鼠伤寒沙门氏菌可在表面主动降低另一种ABC转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)，其重要性目前尚不清楚。P-gp内的缺陷与炎症性肠病(IBD)相关，其中在IBD患者的上皮中观察到P-gp降低以及编码P-gp的mdr1基因单核苷酸多态性，与IBD风险增加相关。缺乏编码P-gp的mdr1a基因的小鼠会发生自发性肠道炎症。但是，这一炎症过程的潜在机制尚不清楚。因此，仍然需要减少炎症的组合物和方法。概述一方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者的靶组织中的嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和羟基环氧素A3(HXA3)合酶中的一种或多种的一种或多种第一化合物，其中治疗量的第一化合物可减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的一种或多种第二化合物，其中该治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第三化合物，其中该治疗量的第三化合物减少了嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第二化合物，其中该治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，施用步骤选自局部施用和在靶组织的腔表面施用。在一些实施方案中，将减少嗜中性粒细胞向靶组织中迁移的第一化合物缀合至聚合物。在一些实施方案中，炎症是非感染性炎症。在一个方面，本公开提供了一种用于治疗需要其的哺乳动物受试者的靶组织中的嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的一种或多种第一化合物，其中所述治疗量的第一化合物可减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和HXA3合酶中的一种或多种的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第三化合物，其中该治疗量的第三化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，增加一种或多种NAE的所述一种或多种第一化合物是大麻素受体2型(CB2)激动剂。在一些实施方案中，将减少嗜中性粒细胞向靶组织中迁移的第一化合物缀合至聚合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第二化合物，其中该治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一个方面，本公开提供了一种在有需要的哺乳动物受试者的靶组织中治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第一化合物，其中所述治疗量的第一化合物可减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和羟基环氧素A3(HXA3)合酶中一种或多种的一种或多种第二化合物，其中该治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向该受试者施用治疗有效量的增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的一种或多种第三化合物，其中该治疗量的第三化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种第二化合物，所述一种或多种第二化合物增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)，其中该治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施方案中，施用是局部或在靶组织的腔表面处的一种或多种。在一些实施方案中，减少嗜中性粒细胞向靶组织中迁移的第一化合物被缀合至聚合物。在本文公开的方法的一些实施方案中，炎症是非感染性炎症。在一些实施方案中，所述炎症是感染性炎症。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述抑制MRP2的化合物包含具有下式的丙磺舒-聚合物缀合物其中X是包含一个或多个原子的连接基，而POLY是聚合物。在一些实施方案中，X是选自取代或未取代的C1-CX亚烷基、亚杂烷基(heteroalkylene)、亚烯基或亚杂烯基(heteroalkenylene)的连接基，其中x可以是1至12的任何整数。在一些实施方案中，POLY是选自以下的聚合物：葡聚糖，聚乙二醇(PEG)，高碘酸盐氧化的葡聚糖，聚唾液酸(PSA)，透明质酸(HA)，糊精，羟乙基淀粉(HES)，聚(2-乙基2-唑啉)(PEOZ)，聚谷氨酸(PGA)，聚乳酸(PLA)，聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PLGA)，聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)，聚甘油，25聚酰胺基胺(PAMAM)，聚乙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有此需要的哺乳动物受试者的靶组织中治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和羟基环氧素A3(HXA

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170714 US 62/532,5391.一种用于在有此需要的哺乳动物受试者的靶组织中治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和羟基环氧素A3(HXA3)合酶中一种或多种的一种或多种第一化合物，其中治疗量的第一化合物可减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的能增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的所述第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第三化合物，其中所述治疗量的第三化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤选自局部施用和在所述靶组织的腔表面处施用。


6.根据权利要求1所述的方法，其中减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移的第一化合物被缀合至聚合物。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎症是非感染性炎症。


8.一种用于在有此需要的哺乳动物受试者的靶组织中治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，其中包括向所述受试者施用治疗有效量的增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的一种或多种第一化合物，其中所述治疗量的第一化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和HXA3合酶中一种或多种的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第三化合物，其中所述治疗量的第三化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


11.根据权利要求8所述的方法，其中增加一种或多种NAE的所述一种或多种第一化合物是大麻素受体2型(CB2)激动剂。


12.根据权利要求8所述的方法，其中减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移的第一化合物与聚合物缀合。


13.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的增加多药抗性蛋白1(MRP1)的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


14.一种用于在有此需要的哺乳动物受试者的靶组织中治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的增加多药耐药蛋白1(MRP1)的一种或多种第一化合物，其中所述治疗有效量的第一化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法进一步包括施用抑制多药抗性蛋白2(MRP2)和羟基环氧素A3(HXA3)合酶中一种或多种的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAE)的一种或多种第三化合物，其中所述治疗量的第三化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


17.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的增加一种或多种N-酰基乙醇胺(NAEs)的一种或多种第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。


18.根据权利要求14所述的方法，其中所述施用是局部或在所述靶组织的腔表面处的一种或多种。


19.根据权利要求14所述的方法，其中减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移的第一化合物与聚合物缀合。


20.根据权利要求1、8或14中任一项所述的方法，其中所述炎症是非感染性炎症。


21.根据权利要求1、8或14中任一项所述的方法，其中所述炎症是感染性炎症。


22.根据权利要求1、9或15中任一项所述的方法，其中所述抑制MRP2的化合物包括具有下式的丙磺舒-聚合物缀合物：



其中X是包含一个或多个原子的连接基，而POLY是聚合物。


23.根据权利要求22所述的方法，其中X是选自取代或未取代的C1-CX亚烷基、亚杂烷基、亚烯基或亚杂烯基的连接基，其中x可以是1至12的任何整数。


24.根据权利要求22所述的方法，其中POLY是选自以下的聚合物：葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、高碘酸盐氧化的葡聚糖、聚唾液酸(PSA)、透明质酸(HA)、糊精、羟乙基淀粉(HES)、聚(2-乙基2-唑啉)(PEOZ)、聚谷氨酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PLGA)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚甘油、25聚酰胺基胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺(PEI)、多肽及其任意组合。


25.根据权利要求22所述的方法，其中POLY是40kDa的葡聚糖。


26.根据权利要求22所述的方法，其中，POLY是10kDa的葡聚糖。


27.根据权利要求22所述的方法，其中X是己胺，而POLY是高碘酸盐氧化的40kDa葡聚糖。


28.根据权利要求22所述的方法，其中POLY是40kDa的2-臂分枝PEG胺。


29.具有下式的化合物：



其中X是连接基，并且POLY是聚合物。


30.根据权利要求29所述的化合物，其中X是选自取代或未取代的C1-CX亚烷基、亚环烷基、亚环烷基烷基、亚杂烷基、亚烯基或亚杂烯基的连接基，其中x可以是1至12的任何整数。


31.根据权利要求29所述的化合物，其中POLY是选自以下的聚合物：葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、高碘酸盐氧化的葡聚糖、聚唾液酸(PSA)、透明质酸(HA)、糊精、羟乙基淀粉(HES)、聚(2-乙基2-唑啉)(PEOZ)、聚谷氨酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLA/PLGA)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚甘油、25聚酰胺基胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺(PEI)、多肽及其任意组合。


32.根据权利要求29所述的化合物，其中POLY是40kDa的葡聚糖。


33.根据权利要求29所述的化合物，其中X是己胺，POLY是高碘酸盐氧化的40kDa葡聚糖。


34.根据权利要求29所述的化合物，其中POLY是10kDa的葡聚糖。


35.根据权利要求29所述的化合物，其中X是选自取代或未取代的C1-CX亚烷基，亚环烷基，亚环烷基烷基，亚杂烷基，亚烯基或亚杂烯基的连接基，其中x可以是1至12的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·姆尔斯尼，B·A·麦克科米克，R·E·杜勒，
申请(专利权)人：马萨诸塞大学，巴斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US