一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法。属于化学制药技术领域。方法是将间硝基苯甲腈以硫化钠为催化剂与乙二胺反应，再经过钯碳甲酸铵还原，与尿素缩合反应制得咪唑苯脲二盐酸盐，游离出咪唑苯脲与丙酸反应制得二丙酸咪唑苯脲。本发明专利技术减少了废弃物的产生，原料廉价易得，操作简便，产品收率高，工艺操作简便，安全性高，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法
本专利技术属于化学制药
，具体涉及二丙酸咪唑苯脲的制备方法。
技术介绍
梨形虫病是一类经硬蜱传播，由梨形虫纲巴贝斯科或泰勒科原虫引起的血液原虫病的总称，通常在家畜以及野生哺乳动物中传播，在世界很多国家包括中国都很流行，对世界畜牧业及世界经济造成了极大损失。取代基皆为氢的均二苯脲类联眯化合物咪唑苯脲(化学名为N,N'-二[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]脲)，为新一代最佳的抗梨形虫药物，其结构式如下：由瑞士Monbijoustrasse公司研发，1969年其二盐酸盐首次在瑞士面市，具有重要的生物活性。相比于硫酸喹啉脲、三氮眯、黄色素、台盼蓝等抗梨形虫药物，咪唑苯脲具有广谱、低毒、应用范围广、剂量小等优点，不但有很好的治疗作用，并且在体内存留时间长，具有很好的预防效果。并且研究发现咪唑苯脲还能一药多用，能治疗梨形虫病、边虫病、附红细胞体病、锥虫病、肝簇虫病等多种原虫疾病。所以咪唑苯脲的合成工艺研究具有巨大的经济效益与社会效益。目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：(1)以间硝基苯甲酸乙酯为原料，在三甲基铝存在下与乙二胺反应，然后用水合肼还原硝基，最后与光气缩合。该路线中间硝基苯甲酸乙酯，三甲基铝与水合肼都比较昂贵，水合肼对设备具有强烈腐蚀性，光气是剧毒气体，所以不适合工业化生产。(2)以间硝基苯甲酸为原料，通过钯碳加氢还原合成间氨基苯甲酸，与氢氧化钠生成钠盐，再与乙二胺的二盐酸盐环合，最后与尿素缩合。该路线需要高压氢化反应，与乙二胺的盐酸盐的环合需要高温固固反应，操作复杂，不利于工业化生产。(3)以苯甲腈为原料，经硝化，与乙二胺成环，铁粉还原，与双光气缩合生成咪唑苯脲。该路线采用硫磺作催化剂回流时会有升华硫在冷凝管凝结，从而堵塞冷凝管，铁粉还原产生大量铁泥，污染环境，并且双光气毒性大，不符合绿色合成理念且不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术主要针对现有技术的不足，提出了一种适用于工业化生产的二丙酸咪唑苯脲的制备方法，该方法采用钯碳甲酸铵还原硝基，尿素代替光气，减少了废弃物的产生，实现了绿色化生产，原料廉价易得，收率高，操作简便，适合工业化生产。一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：步骤一：以间硝基苯甲腈(化合物2)为原料，在催化剂的作用下与乙二胺反应，合成2-(3-硝基苯基)咪唑啉(化合物3)；步骤二：化合物3经过钯碳甲酸铵还原，得到2-(3-氨基苯基)咪唑啉(化合物4)；步骤三：化合物4与尿素发生缩合反应制得咪唑苯脲二盐酸盐，再经NaOH游离得到咪唑苯脲(化合物5)；步骤四：游离的咪唑苯脲与丙酸反应成盐制得二丙酸咪唑苯脲(化合物1)。合成过程中对应的反应方程式是：具体地，所述步骤一中：所采用的催化剂是硫化钠，其用量为化合物1摩尔数的0.2-1倍，优选0.5倍。所述步骤二中：所采用的硝基还原方法为钯碳甲酸铵还原，溶剂是水，反应时间为1-5h，优选2h。所述步骤二中：钯碳用量为化合物3的重量的1％-10％，优选5％；甲酸铵用量为化合物3摩尔数的1-5倍量，优选3倍量；水体积用量为化合物3的重量的1-10倍，优选10倍。所述步骤三中：采用化合物4与尿素缩合的合成方法，尿素用量为化合物3摩尔量的0.5-1倍量，优选0.5倍量。与现有技术相比，本专利技术有如下优点：本工艺第一步采用硫化钠作为催化剂，替代硫磺不会堵塞冷凝管，溶剂可以回收套用，实现了清洁绿色化生产，同时缩短了反应时间，提高了收率；本工艺第二步是典型的硝基还原反应，但是以往的硝基还原反应所用到的条件中，铁粉还原以及硫化物还原因有大量固体废弃物的产生已被淘汰，水合肼还原毒性较大且安全性低，钯碳加氢还原需要高压反应，比较危险。本工艺以水做溶剂，用钯碳催化甲酸铵还原，反应条件温和，污染低，适合工业化生产；本工艺第二步和第三步采用一锅法方法制备咪唑苯脲粗品，同时用尿素替代掉毒性较大的光气；提高了产品收率，降低了成本，操作简便，更适合工业化生产。本工艺提高了收率，减少了固体废弃物的产生，缩短了反应时间，降低了成本，提高了二丙酸咪唑苯脲合成工艺的安全性。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容作进一步详细说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1化合物3的合成将甲醇1L加入2L三口反应瓶中，搅拌下加入间硝基苯甲腈(100g，0.67mol)，Na2S(26.35g，0.335mol)及乙二胺(48.65g，0.81mol)，升温搅拌反应至回流。回流反应8h，热滤，将滤液降温至-5℃～0℃，搅拌析晶2h，过滤，少量冷甲醇洗涤滤饼，产品真空干燥，得到淡黄色固体2-(3-硝基苯基)咪唑啉(123g，95.3％)。实施例2化合物3的合成将甲醇1L加入2L三口反应瓶中，搅拌下加入间硝基苯甲腈(100g，0.67mol)，Na2S(52.7g，0.67mol)及乙二胺(48.65g，0.81mol)，升温搅拌反应至回流。回流反应8h，热滤，将滤液降温至-5℃～0℃，搅拌析晶2h，过滤，少量冷甲醇洗涤滤饼，产品真空干燥，得到淡黄色固体2-(3-硝基苯基)咪唑啉(120g，93.2％)。实施例3化合物4的合成将水1L，2-(3-硝基苯基)咪唑啉(120g，0.63mol)，加入到3L反应瓶中，小心加入10％湿钯碳3.6g，缓慢升温搅拌至回流，缓慢滴加甲酸铵(119.7g，1.89mol)的水(240mL)溶液，约0.5h滴毕，保温反应2h，过滤，得到淡黄色澄清液，滤液直接投下一步。化合物5的合成依次将上一步反应液，盐酸(134mL，1.6mol)，尿素(19.2g，0.32mol)加入2L三口反应瓶中，氮气保护下加热搅拌至回流，保温反应8h，反应液降至室温，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至9-10，大量白色固体析出，室温搅拌0.5h，过滤，少量水洗滤饼，产品鼓风干燥，得类白色固体咪唑苯脲(71.43g，两步收率65.2％)。实施例4化合物4的合成将水1L，2-(3-硝基苯基)咪唑啉(120g，0.63mol)，加入到3L反应瓶中，小心加入10％湿钯碳6g，缓慢升温搅拌至回流，缓慢滴加甲酸铵(119.7g，1.89mol)的水(240mL)溶液，约0.5h滴毕，保温反应2h，过滤，得到淡黄色澄清液，滤液直接投下一步。按照实施例3中化合物5的合成，得到类白色固体咪唑苯脲(88.2g，两步收率80.5％)。实施例5化合物4的合成将水1L，2-(3-硝基苯基)咪唑啉(120g，0.63mol)，加入到3L反应瓶中，小心加入10％湿钯碳8.4g，缓慢升温搅拌至回流，缓慢滴加甲酸铵(119.7g，1.89mol)的水(240mL)溶液，约0.5h滴毕，保温反应2h，过滤，得到淡黄色本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：/n步骤一：以间硝基苯甲腈为原料，在催化剂的作用下与乙二胺反应，合成2-(3-硝基苯基)咪唑啉；/n步骤二：2-(3-硝基苯基)咪唑啉经过钯碳甲酸铵还原，得到2-(3-氨基苯基)咪唑啉；/n步骤三：2-(3-氨基苯基)咪唑啉与尿素发生缩合反应制得咪唑苯脲二盐酸盐，再经NaOH游离得到咪唑苯脲；/n步骤四：游离的咪唑苯脲与丙酸反应成盐制得二丙酸咪唑苯脲。/n

【技术特征摘要】
1.一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤一：以间硝基苯甲腈为原料，在催化剂的作用下与乙二胺反应，合成2-(3-硝基苯基)咪唑啉；
步骤二：2-(3-硝基苯基)咪唑啉经过钯碳甲酸铵还原，得到2-(3-氨基苯基)咪唑啉；
步骤三：2-(3-氨基苯基)咪唑啉与尿素发生缩合反应制得咪唑苯脲二盐酸盐，再经NaOH游离得到咪唑苯脲；
步骤四：游离的咪唑苯脲与丙酸反应成盐制得二丙酸咪唑苯脲。


2.根据权利要求1所述的一种二丙酸咪唑苯脲及其中间体的制备方法，其特征在于：步骤一所采用的催化剂是硫化钠，其用量为间硝基苯甲腈摩尔数的0.2-1倍，优选0.5倍。


3.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔祥雨，杨利，崔新强，樊志萍，张彬，李新志，刘文涛，段崇刚，崔燕，任业明，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：山东;37