用于预防、减轻和/或治疗痴呆的系统和方法技术方案

用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的装置、系统和方法。在一个实例中，向所述受试者非侵入性地递送具有约20Hz至约60Hz且更具体地约40Hz的频率的组合的听觉和视觉刺激，以在所述受试者的至少一个脑区中引起同步的γ振荡。特别地，根据各种治疗和暴露方案，组合的听觉和视觉刺激(与单独的听觉或视觉刺激相反)促进内侧前额叶皮层(mPFC)中的小神经胶质反应。更一般而言，组合的听觉和视觉刺激在听觉皮层、视觉皮层和所述mPFC中引起延长的小神经胶质簇聚反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防、减轻和/或治疗痴呆的系统和方法相关申请的交叉引用本申请要求以下每个美国临时申请的优先权权益：于2017年10月10日提交且名称为“NEUROPROTECTIVEEFFECTSOFCOMBINEDSENSORYSTIMULATION”的序列号62/570,250(代理人案卷号MITX-9699/00US)；以及于2017年10月11日提交且名称为“GAMMAENTRAINMENTBINDSHIGHERORDERBRAINREGIONSANDOFFERSNEUROPROTECTION”的序列号为62/570,929(代理人案卷号MITX-0070/00US)。这些临时申请中的每一个以引用方式全文并入本文。政府支持声明本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的资助号RF1AG047661下在美国政府的支持下进行的。美国政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD)是一种以记忆力、定向以及推理能力的下降为特征的进行性神经退化性疾病。它是世界上最常见的痴呆形式，大约影响八分之一的65岁以上的人，并且是美国第六大主要死因。在接下来的十年里，该进行性神经退化性疾病的患病率估计将增加40％。在组织病理学上，AD可以以淀粉样斑的积累为特征，所述淀粉样斑包含淀粉样-β(Aβ)肽和由tau蛋白制成的神经元纤维缠结(NFT)。Aβ肽是一种36-43个氨基酸的蛋白质，所述蛋白质的正常生理功能尚未确定。Aβ肽由β-分泌酶1(BACE1)和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)进行顺序蛋白水解切割而形成。C端片段β(β-CTF)是在由BACE1进行的APP的促淀粉样(amyloidogenic)切割期间产生的APP衍生物并由此是Aβ肽产生的另一个指示。在正常情况下，可溶性Aβ肽由神经元产生和分泌，随后经由脑脊髓液(CSF)通路从大脑清除。然而，在患有AD的受试者中，Aβ肽似乎以浓度相关方式聚集成更高级种属，以形成可溶性低聚物和不溶性斑块。该聚集可能引发许多神经毒性事件，包括脑代谢紊乱、神经炎症、功能连接降低、突触和神经元丢失和/或NFT形成。已经证明了Aβ浓度与神经元活性之间的基本关系。首先，用河豚毒素处理由过表达APP的转基因(Tg)小鼠制备的海马体器官型脑片降低神经元活性，随后降低Aβ水平。然后，在用印防己毒素处理时观察到相反的作用-神经元活性增加。也已经使用神经元活性证明了Aβ肽浓度的动态调节和体内的最终斑块沉积。在人类AD患者中，神经影像学显示最严重的斑块沉积可能与被称为“默认-模式网络”的始终最活跃的脑区对齐。目前AD尚不能治愈，并且治疗选项不抑制AD的病理进展，主要是姑息性的，和/或可能具有多种令人不安的副作用。例如，在临床试验中，针对Aβ肽和/或其前体的预防和/或治疗策略(例如，Aβ免疫疗法和对β-和γ-分泌酶的抑制)在降低AD病变时是有毒和/或无效的。由于缺乏认知益处，涉及淀粉样β疫苗(例如，巴品珠单抗)的临床试验失败。γ-分泌酶抑制剂(例如，司马西特)因加重受试者的认知缺陷而在临床试验中失败。即使是现有的药物，像乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐和利凡斯的明)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-受体拮抗剂(例如，美金刚)也仅表现出轻微的认知益处。
技术实现思路
如在2016年11月23日提交且名称为“SYSTEMSANDMETHODSFORPREVENTING,MITIGATING,AND/ORTREATINGDEMENTIA”的美国专利申请序列号15/360,637中公开的(在此以引用方式全文并入本文)，经由视觉或听觉刺激在大脑中引起同步的γ振荡导致一些脑区中的淀粉样负荷降低和形态变化。然而，专利技术人已经认识到并理解，仍然需要治疗痴呆和阿尔茨海默氏病的系统和方法，所述系统和方法解决影响多个大脑中枢的全回路疾病，所述大脑中枢对学习和记忆以及其他高级脑功能负有重要责任。根据前述内容，本公开至少部分涉及组合的听觉和视觉刺激，所述刺激根据在本文中通常称为“使用感官刺激的γ夹带(GENUS，GammaENtrainmentUsingSensorystimuli)”的各种技术，来在受试者的大脑中引起γ振荡。如本文所公开的组合的听觉和视觉刺激(例如，组合的视觉和听觉GENUS)出乎意料地生成了对于单独视觉或听觉GENUS未观察到的积极的生理和行为变化。由组合的听觉和视觉GENUS产生的对大脑的积极效果不限于听觉皮层(AC)和海马体(HPC)，而是显著地，它们扩展到在内侧前额叶皮层(mPFC)中引起小神经胶质簇聚反应并减少整个新皮层中的淀粉样负荷。此外，组合的听觉和视觉GENUS的效果在较短的治疗/暴露时间范围(大约数周)内观察到。在一方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的装置、方法以及系统，方法包括以下步骤：向受试者非侵入性地递送具有约20Hz至约60Hz的频率的组合的听觉和视觉刺激，以在受试者的至少一个脑区中引起同步的γ振荡。在一些实施方案中，痴呆与AD、血管性痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆和/或年龄相关认知衰退关联。受试者可以是人或动物。在一些实施方案中，组合的听觉和视觉刺激具有约35Hz至约45Hz的频率或约40Hz的频率。在一些实施方案中，非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激在选自听觉皮层(AC)、视觉皮层(VC)、海马体(HPC)和内侧前额叶皮层(mPFC)的至少一个皮层区域中的5％或更多的记录位点中引起周期性的尖峰反应。在一些实施方案中，非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激在mPFC中以约40Hz引起局部场电位(LFP)。在一些实施方案中，非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激提高了至少一个皮层区域中的小神经胶质反应。皮层区域可以包括新皮层、AC、VC、HPC和mPFC。在一些实施方案中，在mPFC中引起小神经胶质反应。在一些实施方案中，在多个皮层区域中引起小神经胶质反应。在一些实施方案中，跨整个新皮层引起小神经胶质反应。在一些实施方案中，提高小神经胶质反应包含选自增加25微米的淀粉样斑内的小神经胶质数量；增大小神经胶质细胞体直径；减小小神经胶质投影长度；以及增加小神经胶质细胞计数的至少一个效果。在实施方案中，提高小神经胶质反应包含将小神经胶质细胞体直径增大至少10％、20％、30％、40％或50％。在实施方案中，提高小神经胶质反应包含将小神经胶质投影长度减小至少10％、20％、30％、40％或50％。在实施方案中，提高小神经胶质反应包含将小神经胶质细胞计数增加至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，提高小神经胶质反应在非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天后产生。在一些实施方案中，非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激包含减少选自新皮层、AC、VC、HPC和mPFC的至少一个皮层区域中的淀粉样斑。皮层区域可以包括新皮层、AC、VC、HPC和mPFC。在一些实施方案中，在mPFC中引起小神经胶质反应。在一些实施方案中，在多个皮层区域中引起小神经胶质反应。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：/nA)向所述受试者非侵入性地递送具有约20Hz至约60Hz的频率的组合的听觉和视觉刺激，以在所述受试者的至少一个脑区中引起同步的γ振荡。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171010 US 62/570,250;20171011 US 62/570,9291.一种用于治疗有需要的受试者中的痴呆或阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括以下步骤：
A)向所述受试者非侵入性地递送具有约20Hz至约60Hz的频率的组合的听觉和视觉刺激，以在所述受试者的至少一个脑区中引起同步的γ振荡。


2.如权利要求1所述的方法，其中在A)中，所述组合的听觉和视觉刺激具有约35Hz至约45Hz的频率。


3.如权利要求2所述的方法，其中在A)中，所述组合的听觉和视觉刺激具有约40Hz的频率。


4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中A)包括在选自听觉皮层(AC)、视觉皮层(VC)、海马体(HPC)和内侧前额叶皮层(mPFC)的至少一个皮层区域中的5％或更多的记录位点中引起周期性的尖峰反应。


5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中A)包括在所述mPFC中以约40Hz引起局部场电位(LFP)。


6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中A)包括：
A1)增加选自新皮层、所述AC、所述VC、所述HPC和所述mPFC的至少一个皮层区域中的小神经胶质反应。


7.如权利要求6所述的方法，其中A1)包括以下至少之一：
增加25微米淀粉样斑内的小神经胶质的数量；
增大小神经胶质细胞体直径；
减小小神经胶质投影长度；以及
增加小神经胶质细胞计数。


8.如权利要求7所述的方法，其中A1)包括使小神经胶质细胞体直径增大至少10％、20％、30％、40％或50％。


9.如权利要求7所述的方法，其中A1)包括使小神经胶质投影长度减小至少10％、20％、30％、40％或50％。


10.如权利要求7所述的方法，其中A1)包括使小神经胶质细胞计数增加至少10％、20％、30％、40％或50％。


11.如权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述至少一个皮层区域包含所述mPFC。


12.如权利要求6至11中任一项所述的方法，其中A1)在非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激的多天之后产生。


13.如权利要求12所述的方法，其中A1)在非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激的7天之后产生。


14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中A)包括：
A2)减少选自所述新皮层、所述AC、所述VC、所述HPC和所述mPFC的至少一个皮层区域中的淀粉样斑。


15.如权利要求14所述的方法，其中A2)包括将斑块尺寸减小至少约50％。


16.如权利要求14所述的方法，其中A2)包括将斑块数量减小至少约50％。


17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述至少一个皮层区域包含所述mPFC。


18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中A2)在非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激的多天之后产生。


19.如权利要求18所述的方法，其中A2)在非侵入性地递送组合的听觉和视觉刺激的7天之后产生。


20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中A)包括：
A3)减少选自所述新皮层、所述AC、所述VC、所述HPC和所述mPFC的至少一个皮层区域中的淀粉样-β(Aβ)肽的量。


21.如权利要求20所述的方法，其中A3)包括将Aβ肽的所述量减少至少50％。


22.如权利要求20和21中任一项所述的方法，其中在A3)中，所述Aβ肽包括同种型Aβ1-40肽和同种型...

【专利技术属性】
技术研发人员：LH·蔡，A·J·马托雷尔，HJ·苏，E·博伊登，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：美国;US