具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺制造技术

总的来说，本发明专利技术涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明专利技术涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺引言鉴定到具有通用结构I的一系列具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的高活性的吡唑并-哌啶取代的吲哚-2-甲酰胺。这类新的抗HBV药剂表现出出色的体外效力以及良好的代谢稳定性、可接受的溶解性和高渗透性。
总的来说，本专利技术涉及新的抗病毒剂。具体来说，本专利技术涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法。
技术介绍
慢性HBV感染是重大的全球性健康问题，影响了超过5％的世界人口(在全世界超过3.5亿人，在美国125万人)。尽管已有预防性HBV疫苗可用，但由于在大多数发展中国家治疗选择欠佳以及新发感染的持续发生率，慢性HBV感染的负担仍然是世界范围内尚未解决的重大医学问题。目前的治疗方法不能提供治愈，并且仅限于两类药物(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；耐药性、低功效和耐受性问题限制了它们的作本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ia的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171102 EP 17199676.21.式Ia的化合物



其中
-Z是H、D、C(＝O)N(R5)(R6)、C(＝O)N(R5)O(R6)、C(＝O)N(R5)N(R6)(R7)、N(R5)(R6)、N(R5)SO2(R6)、C(＝O)O(R5)、CH2-N(R5)(R6)、C(R5)＝NO(R6)、O-R5、SO2N(R5)(R6)、SO2-R5、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或被C2-C6烯基取代的杂芳基，其中环烷基任选地被羧基、羧基酯、卤素、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基或NH2取代
-R1是H、D、F、Cl、Br或NH2
-R2a、R2b、R2c和R2d对于每个位置来说独立地选自H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2F、C(F)CH3、I、C＝C、C≡C、C≡N、C(CH3)2OH、Si(CH3)3、SMe、OH，附带条件是当Z是H时，R2b不是F并且R2c不是Cl或CH3
-R3、R4、R8和R9对于每个位置来说独立地选自H、甲基和乙基
-R3和R4任选地被连接以形成C3-C5-环烷基环
-R3和R8任选地被连接以形成桥接的杂双环
-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C4-C7-杂环烷基、C2-C6-氨基烷基、C2-C6-羟基烷基和C2-C6-炔基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、C≡N、氨基、酰基、SO2Me、SO3H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基、C6-芳基和杂芳基任选地被酰氧基、羧基、羧基酯、C6-芳基、C2-C6-炔氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、S-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基或C≡N取代
-R5和R6任选地被连接以形成含有1或2个氮、硫或氧原子的C4-C7-杂环或由2或3个C3-C7环构成并含有1或2个氮、硫或氧原子的杂螺环系统，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO2Me、SO3H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代
-n是1或2
-m是0或1
或其可药用盐，或式Ia的化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物，或式Ia的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物或水合物。


2.根据权利要求1所述的式Ia的化合物，其是式II的化合物



其中
-Y是N(R5)(R6)、N(R5)O(R6)或N(R5)N(R6)(R7)
-R2对于每个位置来说独立地选自H、CF2H、CF3、CF2CH3、F、Cl、Br、CH3、Et和i-Pr
-R5、R6和R7独立地选自H、D、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-羧基烷基、C4-C7-杂环烷基、C1-C4-羧酰氨基烷基、C1-C4-酰基磺酰氨基-烷基、C2-C6-氨基烷基和C2-C6-羟基烷基，其任选地被各自独立地选自OH、卤素、氨基、酰基、SO2Me、SO3H、羧基、羧基酯、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、C6-芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-杂环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基和C1-C6烯氧基的1、2或3个基团取代，其中C1-C6-烷基、C6-芳基和杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿拉斯泰尔·唐纳德，安德烈亚斯·乌尔班，苏珊娜·邦斯曼，安妮塔·韦格特，贾斯珀·斯普林格，
申请(专利权)人：艾库里斯有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE