可用作HPK1抑制剂的异呋喃酮化合物制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物或其盐，其中：X为CH或N；Y为CR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作HPK1抑制剂的异呋喃酮化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月6日提交的美国临时申请序列号62/581,847的权益，将其全部内容并入本申请。
本专利技术总体上涉及调节或抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的酶活性的异呋喃酮化合物。本申请提供了异呋喃酮化合物、包含此类化合物的组合物以及它们的使用方法。本专利技术还涉及包含至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗增殖性病症例如癌症以及病毒感染。
技术介绍
人类癌症包纳了很多的遗传学和表观遗传学改变，产生潜在可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人，(2006)Science314:268-74)。由T和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，有广阔的容量和敏锐的特异性来响应不同的肿瘤抗原。进一步地，免疫系统展现出了相当的可塑性和记忆组分。对所有这些适应性免疫系统属性的成功利用使免疫疗法在所有癌症治疗形式中独一无二。然而，虽然在临床前的模型和患者中观察到了对癌症的内源性免疫应答，但这种应答是无效的，并且所形成的癌症被看作是“自身本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 US 62/581,8471.一种式(I)的化合物：



或其盐，其中：
X为CH或N；
Y为CR5或N；
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-NHC(O)R1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸烯基，或选自噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、异噁唑基和二氢噁唑基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；
R1a为C1-4烷基、C1-3氟烷基、C1-2氰基烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)、或-(CH2)mRa；
Ra为C3-7环烷基、C5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其各自被0至4个Rx取代；
每个Rx独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、-CD3、-CF3、-OCH3、-CH2(吗啉基)、苯基和苄基；
m为0、1、2、3、4或5；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地为F，C1-4烷基，C2-6羟基烷基，C1-4氟烷基，C2-4羟基-氟烷基，-(CH2)nRc，＝O，-S(C1-2烷基)，氮杂环丁烷基，吗啉基，哌啶基，四氢吡喃基，二氧代四氢噻喃基，氟苯基，吡啶基，哒嗪基，氮杂双环[2.2.2]辛烷基，氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基，氨基双环[1.1.1]戊烷基，二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基，乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基，(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基，或被0至2个独立选自F、-CN、-CF3、-CH2OH和-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)的取代基取代的C3-6环烷基；
Rc为4至7元杂环基或5至8元双环含氮杂环基，其各自被0至4个Rx取代；
n为0、1、2、3、4或5；
R2为：
(i)被0至6个独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基；
(ii)-CHR2aR2b、-(CH2)1-3NRy(CH2)1-3NRyRy、-(CRyRy)1-2NRyC(O)OCH2(苯基)、-CHR2bCH2R2a或-CH2CH2C(O)R2a；或
(iii)选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基的环状基团，其各自被0至1个选自-CN、-CH3、-SCH3、嘧啶基和苯基的取代基取代；
R2a为C3-6环烷基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、苯基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基或噻唑基，其各自被0至2个R2c取代；
R2b为H、-OH、C1-3烷基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、-CH2OCH3、-CH2OCF3、-CH2NRyRy、-CH2S(C1-2烷基)或-CH2N3；
每个R2c独立地为F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷氧基、-CH2O(C1-2烷基)、-NRyC(O)(C1-2烷基)、-S(C1-2烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、苯基、甲基环氧乙烷基或嘧啶基；
每个Ry独立地为H或-CH3；
R3为H或-CH3；
R4为H或-CH3；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成C4-6环烷基环；并且
每个R5独立地为H或卤素。


2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R2为：
(i)被0至6个独立地选自F、-OH、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基和-NRyRy的取代基取代的C1-6烷基；
(ii)-CHR2aR2b；或
(iii)选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基和吡唑基的环状基团，其各自被0至1个选自-CN和-CH3的取代基取代。


3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自噁二唑基和嘧啶基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；
R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)、被苄基取代的吡咯烷基、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)、或被苯基取代的环丙基；
每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基；
R2为-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(噻唑基)、-CH2(吡啶基)、-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；并且
每个R5为H。


4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X为N；并且Y为CH。


5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中：
R1a为C2-4烷基、-CH2CH2OCH3、-CH2C≡CH、-(CH2)2-3N(CH3)2、-CH(CH3)(苯基)、被苄基取代的吡咯烷基、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(被-CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH2CH2(咪唑基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)、-NHC(O)(吡啶基)、或被苯基取代的环丙基；
R1c为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、三氟甲基环丙基、羟基甲基环丙基或被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基；
R2为-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH(苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；
R3为-CH3；
R4为-CH3；并且
每个R5为H。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH。


7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中
R1为被R1c取代的噁二唑基；
R1c为环丙基、氰基环丙基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基或氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基；
R2为-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(噻唑基)或-CH2(吡啶基)；
R3为-CH3；
R4为-CH3；
或者R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成环戊基环；并且
每个R5为H。


8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：
R1为-C(O)OH，-C(O)O(C1-3烷基)，-C(O)NHR1a，-C(O)NHNH2，-C(O)NHNHC(O)R1b，-C(O)NHNHC(＝NCH2CH3(NH(CH2)2-4N(CH3)2)，1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自噁二唑基和嘧啶基的环状基团，其各自被0至2个R1c取代；
R1a为被苯基取代的环丙基、被-CH2(苯基)取代的吡咯烷基、-CH(CH3)(苯基)、-CH2(氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(二氟环丁基)、-CH2(羟基氮杂双环[2.2.2]辛烷基)、-CH2(被CH2(吗啉基)取代的环丙基)、-CH2(甲基氧杂环丁烷基)、-CH2(苯基)、-CH2(甲基苯基)、-CH2(甲基吡嗪基)、-CH2(吡啶基)、-CH2CH2CH2(吗啉基)、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(吡嗪基)或-NHC(O)(吡啶基)；
R1b为-C(CH3)2OH、-C(CF3)(CH3)OH、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
每个R1c独立地为C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2CH2CH2OH、-C(CF3)(CH3)OH、＝O、-CH2(吗啉基)、环丙基、三氟甲基环丙基、氰基环丙基、羟基甲基环丙基、被-OC(O)(二氟氮杂环丁烷基)取代的环丙基、二氟环丁基、吗啉基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氟苯基、吡啶基、哒嗪基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基或(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基；并且
R2为-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2C(CH3)2NH2、-CH2(噻唑基)、-CH2(吡啶基)、-CH(环丙基)CH2OH、-CH(苯基)CH2OH、-CH(氟苯基)CH2OH、-CH2(羟基丙基苯基)或吲唑基；并且
每个R5为H。


9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为：5-[(4’-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-[2,5’-联嘧啶]-2’-基)氨基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(1)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸乙酯(2)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酸(3)；N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(4)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(5)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(吡啶-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(6)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(7)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(8)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(9)；N-苄基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(10)；N-叔丁基-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(11)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(2-甲基丙基)嘧啶-5-甲酰胺(12)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(13)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-丙基嘧啶-5-甲酰胺(14)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(1-苯基乙基)嘧啶-5-甲酰胺(15)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(16)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(1S,2R)-2-苯基环丙基]嘧啶-5-甲酰胺(17)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-乙基-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(18)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]嘧啶-5-甲酰胺(19)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(20)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-5-甲酰胺(21)；N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(22)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(23)；2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氨基]-N-{[(3R)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]甲基}-4-{[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(24)；N-({1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基}甲基)-2-[(3,3-二甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·V·阿劳霍，Y·陈，B·达斯古普塔，A·P·德格南，M·D·希尔，G·K·库米，H·A·马斯塔雷兹，M·D·威特曼，B·C·皮尔斯，G·张，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US