一种增强抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒制造技术

本公开涉及一种富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物，所述药物能够激活免疫细胞，极化肿瘤相关巨噬细胞和/或提高肿瘤部位T淋巴细胞浸润，增强抗肿瘤免疫药物PD‑L1抑制剂的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种增强抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒
本公开涉及生物医药领域，特别涉及一种具有调控肿瘤相关巨噬细胞表型、增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，实现抗肿瘤免疫治疗的富勒烯纳米颗粒。
技术介绍
癌症，又称为恶性肿瘤，是机体在各种致癌因素的刺激下，局部组织的细胞失去了正常的基因调控而导致的细胞异常性增殖和转移。当前针对癌症的有效诊断和治疗已成为当代医学中亟需解决的重大问题之一。目前常规的癌症治疗主要有化疗和放疗，但都面临着诸多的挑战，如化疗通过注射、口服等方式将化疗药物导入癌症患者体内，由于化疗药物的选择性差，除了肿瘤部位，正常组织中也多有分布，这也造成了很大的毒副作用，比如脱发、骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性和肝脏毒性等；此外，化疗过程中产生的药物耐药性，往往导致化疗的最终失败。寻求新的癌症治疗方法以克服常规癌症治疗存在的缺点和不足，以期达到治愈和消除癌症、减少毒副作用迫在眉睫。根据免疫学原理而利用物理、化学和生物学的手段，人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到治疗疾病目的的措施称为免疫治疗。随着人类社会不断发展与进步，许多疾病都得到了正确的治疗，然而恶性肿瘤始终是人类健康最大的敌人。相比于传统放疗、化疗治疗的无选择性和全身毒副作用，免疫治疗靶向免疫系统，更安全并且副作用小。为此，肿瘤免疫治疗已经被越来越多的科学家所认可。最近几年来随着各种学科的进步，肿瘤免疫学也在不断提高，为肿瘤免疫治疗的发展奠定了坚实基础。靶向免疫检查点是新兴的免疫治疗方法，取得了肿瘤治疗的巨大突破。免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂已被应用于临床治疗。但是，治愈率低和副作用成为其最主要的不足。在肿瘤部位，肿瘤相关巨噬细胞是含量最多的免疫细胞之一，分为功能相反的M1和M2两种亚型，并且具有极强的可塑性。M1型巨噬细胞具有抑制肿瘤生长的作用；相反，M2型则能促进肿瘤生长。肿瘤部位的弱酸和缺氧的环境，使得肿瘤部位绝大部分为M2型巨噬细胞，有利于肿瘤的生长和转移。将促肿瘤生长的M2型巨噬细胞调控成抑瘤作用的M1型是抑制肿瘤生长的有效方式。常规的小分子药物如LPS也有调控肿瘤相关巨噬细胞的功能，但是由于其长时间的使用会引起细胞毒性而被限制使用。近年来，纳米技术突飞猛进的发展为开辟癌症治疗新途径带来了新的希望和可能。纳米技术在生物医学领域的研究主要包括：纳米医学成像和诊断、光热治疗、基因治疗、药物递送等。1985年Kroto等人发现C60，并提出了球型中空分子的模型，将其命名为富勒烯。近年来，富勒烯工业生产的迅速发展以及基于富勒烯材料的纳米技术大量涌现，人们对于富勒烯及其衍生物效应给予了极大的关注。富勒烯和内嵌金属富勒烯由于其独特的结构和化学物理性质，在生物医学领域有非常广泛的应用。在肿瘤免疫治疗方面，大量研究结果发现不同修饰的金属富勒烯具有一定的抑瘤效果，在很低的剂量下就能产生较强的抑瘤效果。金属富勒烯可以激活T淋巴细胞，促进多种抗肿瘤免疫因子的分泌，增强机体抗肿瘤免疫作用，而且其本身没有毒副作用、安全可代谢。
技术实现思路
为了解决上述现有技术中存在的问题，本公开的目的在于提供一种新的肿瘤免疫疗法及其颗粒，该颗粒是一种具有调控肿瘤相关巨噬细胞表型、增强免疫检查点抑制剂例如PD-L1抑制剂的治疗效果的富勒烯纳米颗粒，其利用富勒烯激活免疫细胞和增强机体免疫的特点，使得在抗肿瘤免疫治疗时，能够激活免疫细胞、促进淋巴细胞在肿瘤部位的浸润、增强免疫检查点抑制剂例如PD-L1抑制剂的治疗效果、显著的抗肿瘤作用、增强机体免疫力、生物相容性好以及毒副作用小。具体地，本公开提供了一种富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物。优选地，所述富勒烯水溶性修饰物的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇，优选地，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3。优选地，所述富勒烯水溶性修饰物选自水溶性羟基化富勒烯、水溶性氨基化富勒烯、水溶性羧基化富勒烯中的一种或多种。优选地，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸中的一种或多种。前述任一种应用，其中，所述富勒烯水溶性修饰物包括钆金属富勒烯水溶性修饰物，优选选自水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化钆金属富勒烯中的一种或多种，例如Gd@C82(OH)n、Gd@C82(NH3)n、Gd@C82(COOH)n等；优选地，所述氨基酸为丙氨酸；更优选地，所述富勒烯纳米颗粒包括丙氨酸修饰的水溶性羟基化钆金属富勒烯。前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒的粒径为1-1000nm，优选小于800nm，或小于600nm，或小于400nm，或小于200nm，或小于100nm，优选20-500nm，或30-450nm，或40-300nm，或50-250nm，或60-200nm，或70-140nm。前述任一种应用，其中，所述药物能够激活免疫细胞，优选地，所述免疫细胞包括巨噬细胞、DC细胞、T淋巴细胞中的一种或多种。前述任一种应用，其中，所述药物能够极化肿瘤相关巨噬细胞和/或提高肿瘤部位杀伤性T淋巴细胞浸润，所述极化肿瘤相关巨噬细胞是指从将促肿瘤生长的M2型巨噬细胞为抑制肿瘤生长的M1型巨噬细胞；优选地，所述M2型巨噬细胞由IL-4诱导得到，优选地，所述杀伤性T淋巴细胞包括CD8+T淋巴细胞。前述任一种应用，其中，所述富勒烯纳米颗粒能够增强抗肿瘤免疫药物的治疗效果，优选地，所述抗肿瘤免疫药物为免疫点检查抑制剂，优选为PD-L1抑制剂，最优选为PD-L1抗体。前述任一种应用，其中，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、胆管癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、脑膜瘤、皮肤癌、黑色素瘤或肉瘤中的一种或多种。前述任一种应用，其中，所述药物包括所述富勒烯纳米颗粒，以及药学上可接受的载体。前述任一种应用，其中，所述药物的制剂形式选自溶液剂、注射剂、乳状剂、混悬液剂中的一种或多种，优选注射剂；所述药物中富勒烯纳米颗粒的浓度为1-100mg/mL，优选1-80mg/mL或1-50mg/mL，所述富勒烯纳米颗粒的使用剂量为1-100mg/kg，优选1-80mg/kg或1-50mg/kg；所述富勒烯纳米颗粒对M2型巨噬细胞作用时间为1-120h，优选12-96h，或24-72h，或36-48h。前述任一种应用，其中，所述肿瘤免疫治疗还包括应用一种或多种其他抗肿瘤免疫药物，优选地，所述抗肿瘤免疫药物包括免疫检查点抑制剂，优选PD-L1抑制剂，最优选PD-L1抗体，优选地，所述抗肿瘤免疫药物的使用剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物，/n优选地，所述富勒烯水溶性修饰物的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇，优选地，所述金属富勒烯选自C

【技术特征摘要】
1.富勒烯纳米颗粒在制备用于肿瘤免疫治疗的药物中的应用，所述富勒烯纳米颗粒包括氨基酸修饰的富勒烯水溶性修饰物，
优选地，所述富勒烯水溶性修饰物的富勒烯选自空心富勒烯、金属富勒烯的一种或多种，所述金属富勒烯为在空心富勒烯的碳笼结构内包入金属原子或金属原子簇，优选地，所述金属富勒烯选自C2n、M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n中的一种或多种，其中，M和A分别独立的选自Sc、Y和镧系金属元素，30≤n≤60，0≤x≤3；
优选地，所述富勒烯水溶性修饰物选自水溶性羟基化富勒烯、水溶性氨基化富勒烯、水溶性羧基化富勒烯中的一种或多种；
优选地，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天门氨酸中的一种或多种。


2.根据权利要求1的应用，所述富勒烯水溶性修饰物包括钆金属富勒烯水溶性修饰物，优选选自水溶性羟基化钆金属富勒烯、水溶性氨基化钆金属富勒烯、水溶性羧基化钆金属富勒烯中的一种或多种，例如Gd@C82(OH)n、Gd@C82(NH3)n、Gd@C82(COOH)n等；
优选地，所述氨基酸为丙氨酸；
更优选地，所述富勒烯纳米颗粒包括丙氨酸修饰的水溶性羟基化钆金属富勒烯。


3.根据权利要求1或2的应用，所述富勒烯纳米颗粒的粒径为1-1000nm，优选小于800nm，或小于600nm，或小于400nm，或小于200nm，或小于100nm，优选20-500nm，或30-450nm，或40-300nm，或50-250nm，或60-200nm，或70-140nm。


4.根据权利要求1-3任一项的应用，所述药物能够激活免疫细胞，优选地，所述免疫细胞包括巨噬细胞、DC细胞、T淋巴细胞中的一种或多种。

【专利技术属性】
技术研发人员：王春儒，李蕾，甄明明，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，北京福纳康生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11