替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用制造技术

本发明专利技术提供了替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用。具体地，本发明专利技术涉及替洛酮类似物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒、流行性感冒病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、单纯疱疹、水痘‑带状疱疹、风疹病毒、麻疹病毒、登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒感染的药物中的用途，以及用于预防和/或治疗上述病毒感染的药物组合物。优选地，所述冠状病毒为2019新型冠状病毒(2019‑nCoV)。

【技术实现步骤摘要】
替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及替洛酮类似物在抗病毒感染，尤其是抗冠状病毒感染中的应用。
技术介绍
冠状病毒(Coronavirus，CoV)病毒学分类属于网巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirinae)。冠状病毒根据其进化，又可分为α-冠状病毒、β-冠状病毒和γ-冠状病毒(GorbalenyaAE，EnjuanesL，ZiebuhrJ等，Nidovirales:evolvingthelargestRNAvirusgenome.VirusRes.2006,117:17-37)。冠状病毒是直径为50-200nm的球状包膜病毒，其基因组为单链正链RNA，共编码4种结构蛋白：刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)和核衣壳蛋白(N)。其中S蛋白是唯一负责介导病毒进入宿主细胞的蛋白。S是跨膜蛋白，分子量128-160kDa，S蛋白以三聚体形式嵌于病毒外壳。每一个S蛋白又由S1和S2亚基组成，其中Sl高度可变，主要功能是与宿主细胞表面受体结合；S2为保守区，负责病毒的融合过程(Masters,PS.；Perlman,S.Coronaviridae.In:Knipe,DM.；Howley,PM.编，Fieldsvirology.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins.2013,825-858)。当冠状病毒以pH依赖方式进入宿主细胞后，遗传物质释放至胞浆，由于其基因组5’-甲基化和3’-polyA序列的结构特征，使其RNA可结合至核糖体并启动翻译过程，合成多聚蛋白(SethnaPB,HungSL,BrianDA.Coronavirussubgenomicminus-strandRNAsandthepotentialformRNAreplicons.ProcNatlAcadSci.l989,86:5626-5630)。冠状病毒的基因组还编码聚合酶，在该聚合酶的催化下，利用宿主元件可以以冠状病毒基因组RNA为模板生成新RNA。当多聚蛋白和RNA基因组都被合成后，开始子代新病毒包装，多聚蛋白由冠状病毒的蛋白酶水解，变为具有功能的结构蛋白，此新生成的冠状病毒出芽，释放至细胞外并开始新一轮感染过程(HogueBG，MachamerCE.Coronavirusstructuralproteinsandvirusassembly.In:PerlmanS,GallagherT,SnijderEJ编，Nidoviruses.Washington,DC:ASMPress.2008,179-200)。冠状病毒感染哺乳动物和人的上呼吸道或消化道。现已知可感染人类的冠状病毒共有七种：人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和最新流行的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)。人感染冠状病毒后一般引起呼吸系统疾病，前四株冠状病毒通常引起人的普通感冒，而人感染后三种冠状病毒的临床表现则为高致病性的呼吸窘迫症。在2003年前，人们对人冠状病毒的通常认知是此类病毒感染会引起患者低致死率的上呼吸道感染。HCoV-229E和HCoV-OC43即为上世纪六十年代从患者上呼吸道分离获得的毒株。据报道，冠状病毒在全球范围内流行，10-15％的普通感冒是由冠状病毒感染引起。人感染HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63或HCoV-HKUl会引起普通感冒，目前无针对上述四种病毒的疫苗或特效药物。重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)患者感染SARS-CoV初期症状为发热、肌肉酸痛、喉咙痛。随着病情发展，呼吸短而气促，然后为病毒性肺炎症状或细菌性二次感染致肺炎。患者主要采用干扰素及对症或支持治疗。中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)是另一种可传染人的冠状病毒。MERS-CoV最早于2012年在沙特阿拉伯被分离，起初称为“新冠状病毒2012”。流行病研究结果显示，蝙蝠为该病毒的原始宿主，大约在上世纪九十年代中期，该病毒由蝙蝠传播到骆驼，然后又由骆驼传到人。现尚无证据显示该病毒可在人际间传播。中东呼吸综合征的临床表现常见为发热、发热伴畏寒寒战、咳嗽、气短、肌肉酸痛、腹泻、恶心呕吐、腹痛等。2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。人感染了2019新型冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。目前对于该新型冠状病毒所致疾病缺乏特异治疗方法。在国家发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》中考虑试用干扰素雾化吸入以及洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗，但上述治疗方法同样缺乏特异性，临床治疗效果有待改善。由于用于治疗冠状病毒感染的临床用药缺乏，因此对此类病毒的药物研发具有重要意义。上世纪70年代发现小鼠感染前口服盐酸替洛酮(2,7-双[2-(二乙胺基)乙氧基]芴-9-酮二盐酸盐)对至少9种RNA和DNA病毒均有活性，其作用模式可能为诱导小鼠体内产生干扰素(Science.1970Sep18；169(3951):1213-4；Science.1970Sep18；169(3951):1213-5)。之后，又有国内学者将替洛酮类似物用于对矽肺进行疗效研究(程玉海等，梯络龙类似物对实验性矽肺疗效的研究.中华劳动卫生职业病杂志,1989,7(5):288-291；程玉海等，矽宁治疗矽肺的临床疗效观察.中华劳动卫生职业病杂志，1996，14(3):135-138)。申请人在先申请的中国专利CN103896802A将替洛酮类似物用于预防和治疗肺纤维化，同样产生了有益的治疗效果。然而，迄今为止，尚未有报道将替洛酮类似物用于预防和治疗包括2019新型冠状病毒在内的冠状病毒感染。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用。具体地，本专利技术涉及替洛酮类似物在制备用于预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途，以及用于预防和/或治疗病毒感染的药物组合物。优选地，所述病毒为冠状病毒，更优选为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)。在一个方面中，本专利技术提供了以下结构的化合物及其药物可接受的盐在制备用于预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途。其中X为：氮原子、碳原子、羰基、肟基、氧原子或甲醇基等基团；R为：二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基。在一个优选实施方式中，所述化合物满足以下条件：a).所述结构式中X为氮原子；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下结构的化合物及其药物可接受的盐在制备用于预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途：/n

【技术特征摘要】
1.以下结构的化合物及其药物可接受的盐在制备用于预防和/或治疗病毒感染的药物中的用途：



其中X为：氮原子、碳原子、羰基、肟基、氧原子或甲醇基基团；R为：二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基。


2.权利要求1所述的用途，其中：
a).所述结构式中X为氮原子；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基；
b).所述结构式中X为碳原子；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基；
c).所述结构式中X为羰基；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基；
d).所述结构式中X为肟基；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基；
e).所述结构式中X为氧原子；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基；
f).所述结构式中X为甲醇基；R为二乙氨基甲氧基、二乙氨基乙氧基、二丙氨基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、N-吗啡啉基乙氧基、4-甲基哌嗪基乙氧基、N-哌啶基乙氧基或二甲氨基丙羰基。


3.权利要求1所述的用途，其中：
a).所述化合物为BKP-01-010：2,7-二[2-(二乙氨基)-甲氧基]-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-011：2,7-二[2-(二乙氨基)-乙氧基]-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-012：2,7-二[2-(二丙氨基)-乙氧基]-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-013：2,7-二-(吡咯烷-乙氧基)-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-014：2,7-二-(吗啡啉-乙氧基)-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-015：2,7-二-(哌嗪-乙氧基)-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-016：2,7-二-(4-甲基哌嗪-乙氧基)-咔唑·二盐酸盐、BKP-01-017：2,7-二-(哌啶-乙氧基)-咔唑·二盐酸盐或BKP-01-018：2,7-二[2-(二甲氨基)-丙羰基]-咔唑·二盐酸盐；或
b).所述化合物为：BKP-01-020：2,7-二[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二盐酸盐、BKP-01-021：2,7-二[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐、BKP-01-022：2,7-二[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二盐酸盐、BKP-01-023：2,7-二-(吡咯烷-乙氧基)-芴·二盐酸盐、BKP-01-024：2,7-二-(吗啡啉-乙氧基)-芴·二盐酸盐、BKP-01-025：2,7-二-(哌嗪-乙氧基)-芴·二盐酸盐、BKP-01-026：2,7-二-(4-甲基哌嗪-乙氧基)-芴·二盐酸盐、BKP-01-027：2,7-二-(哌啶-乙氧基)-芴·二盐酸盐或BKP-01-028：2,7-二[2-(二甲氨基)-丙羰基]-芴·二盐酸盐；或
c).所述化合物为：BKP-01-030：2,7-二[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-031：2,7-二[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-032：2,7-二[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-033：2,7-二-(吡咯烷-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-034：2,7-二-(吗啡啉-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-035：2,7-二-(哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-036：2,7-二-(4-甲基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐、BKP-01-037：2,7-二-(哌啶-乙氧基)-芴酮-9·二盐酸盐或BKP-01-038：2,7-二[2-(二甲氨基)-丙羰基]-芴酮-9·二盐酸盐；或
d).所述化合物为：BKP-01-040：2,7-二[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-041：2,7-二[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-042：2,7-二[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-043：2,7-二-(吡咯烷-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-044：2,7-二-(吗啡啉-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-045：2,7-二-(哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-046：2,7-二-(4-甲基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐、BKP-01-047：2,7-二-(哌啶-乙氧基)-芴肟-9·二盐酸盐或BKP-01-048：2,7-二[2-(二甲氨基)-丙羰基]-芴肟-9·二盐酸盐；或
e).所述化合物为：BKP-01-050：2,7-二[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯并呋喃·二盐酸盐、BKP-01-051：2,7-二[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯并呋喃·二盐酸盐、B...

【专利技术属性】
技术研发人员：王飞，仲志峰，柴换娜，王登文，
申请(专利权)人：江苏伯克生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32