用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-C]喹啉化合物制造技术

本发明专利技术公开了具有通过支链连接基团附接在N‑1位置处的烷基酰胺取代基的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物、所述化合物的单个对映体、包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物的方法。本发明专利技术还公开了所述化合物作为免疫应答调节剂用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成以及治疗包括传染性和肿瘤性疾病在内的疾病的方法。式(I)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-C]喹啉化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月20日提交的美国临时专利申请号62/608334的权益，该临时专利申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
技术介绍
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如，美国专利号6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人))。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病。一些IRM化合物可用作疫苗佐剂。已经报道了基于以下双环和三环环系的IRM化合物：1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338(Gerster))；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(例如，美国专利号5,446,153(Lindstrom等人))；1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(例如，美国专利号6,194,425(Gerster等人))；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号6,110,929(Gerster等人))；6,7,8,9-1H-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号5,352,784(Nikolaides等人))；2H-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号7,544,697(Hays等人))；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号6,331,539(Crooks等人)、6,451,810(Coleman等人)、6,664,264(Dellaria等人)、8,691,837(Krepski等人)、8,088,790(Kshirsagar等人)、8,673,932(Kshirsagar等人)、8,697,873(Krepski等人)和7,915,281(Moser等人))。
技术实现思路
公开了可以用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成的新化合物。此类化合物具有下式I：其中R、R1、R2、R3、R4、X和n如下定义。还公开了外消旋体(式VI)，其中R、R1、R2、R3、R4、X和n如下定义。式I和式VI的化合物和盐(诸如药学上可接受的盐)由于在施用于人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子合成)并以其它方式调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，所述化合物可以用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。所述化合物在与疫苗组合施用时也可以用作疫苗佐剂。公开了包含有效量的式I的化合物或式VI的化合物(包括其药学上可接受的盐)的药物组合物。还公开了通过向人或动物施用式I的化合物或式VI的化合物和/或其药学上可接受的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的病毒性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。提供了用于合成式I的化合物和式VI的化合物的方法。本专利技术的上述
技术实现思路
并非旨在描述本专利技术的每个公开的实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在说明书全文的多处，通过系列的示例提供了指导，这些示例可以以各种组合使用。在每种情况下，所表述的列表只是作为代表性的组类，而不应解释为穷举性的列表。具体实施方式如本文所用，“一个”、“一种”、“该(所述)”“至少一个(种)”和“一个(种)或多个(种)”可互换使用，并且旨在包括单数和复数两种情况，除了在上下文中具体要求或明确要求只单数的情况。如本文所用，“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它实施方案也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其它实施方案是不可用的，且并非旨在将其它实施方案排除在本专利技术范围之外。“Ph”用作苯基基团的缩写。“BOC”用作-C(O)OC(CH3)3的缩写。“CBZ”用作-C(O)OCH2Ph的缩写。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗有效量的一种或多种本公开的化合物或盐递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述在雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(Remington’sPharmaceuticalSciences,18thEdition(1990),MackPublishingCo.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。“治疗有效量”和“有效量”被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。“治疗(Treat、Treatment)”及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或体征。“改善(Ameliorate和ameliorating)”是指特定病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。“抗原”是指可以以某种程度的免疫特异性方式与抗体结合的任何物质。术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和前缀“烷-”包括直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合，例如环烷基和环烯基。烷基基团为饱和脂族烃。烯基基团为具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂族烃。炔基基团为具有一个或多个碳-碳三键的不饱和脂族烃。除非另外指明，否则这些基团包含1至20个碳原子，其中烯基基团包含2至20个碳原子，并且炔基基团包含2至20个碳原子。在一些实施方案中，这些基团总共具有至多20个碳原子、至多18个碳原子、至多16个碳原子、至多14个碳原子、至多12个碳原子、至多10个碳原子、至多8个碳原子、至多3个碳原子或至多2个碳原子。在一些实施方案中，这些基团具有至少1个碳原子、至少2个碳原子、至少3个碳原子或至少4个碳原子。环状基团可以是单环的或多环的，优选地具有3至10个环碳原子。示例性环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、金刚烷基以及取代的和未取代的冰片基、降冰片基、降冰片烯基等。术语“Cx-y烷基”、“Cx-y烷氧基”和“Cx-y亚烷基”包括具有X至Y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合。例如，“C1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳和5个碳的烷基基团。“C1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基、-CH2-环丙基。除非另外指明，否则“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”是上文定义的“烷基”、“烯基”和“炔基”的双自由基等同物。当“亚烷基(alkylene)”、“亚烯基(alkenylene)”和“亚炔基(alkynylene)”分别被取代时，使用术语“亚烷基(alkylen本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 US 62/608,3341.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
n为整数0或1；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
X为亚烷基，其中所述亚烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R1选自C1-5烷基和-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R3为烷基，其中所述烷基基团可任选地插入有一个或多个-O-基团；
R4选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。


2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中X为C1-8亚烷基。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或盐，其中X选自：
-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中R1为-CH2OCH3或-CH2OCH2CH3。

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·W·格里斯格雷贝尔，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US