用于治疗和/或预防肺癌的免疫治疗方法技术

本发明专利技术涉及肺癌及其转移的治疗和诊断。更具体地，本发明专利技术涉及提供免疫原性多肽的抗原来源的此类治疗用途，所述免疫原性多肽包含癌细胞相关蛋白的免疫原性部分，所述癌细胞相关蛋白优选为透明带(ZP)蛋白，尤其是ZP3蛋白或其细胞外结构域，由此所述抗原来源诱导针对肺癌细胞的细胞免疫应答。抗原来源可以是包含此类免疫原性ZP多肽的蛋白质组合物，编码免疫原性ZP多肽的核酸，或者表达或呈递免疫原性ZP多肽的细胞。另外，本发明专利技术涉及包含T细胞受体的T细胞的治疗用途，所述T细胞受体结合MHC‑肽复合物，其中所述肽是来自免疫原性ZP多肽的肽。本发明专利技术进一步涉及与免疫原性ZP多肽特异性结合的抗体的治疗和/或诊断用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或预防肺癌的免疫治疗方法
本专利技术涉及肺癌及其转移的治疗和诊断。更具体地，本专利技术涉及提供癌细胞相关蛋白的至少免疫原性部分的抗原来源，所述癌细胞相关蛋白优选为透明带(ZP)蛋白，尤其是ZP3蛋白。此类抗原来源可以用于疫苗和药物组合物中，用于原发性和/或复发性肺癌及其转移的治疗性和预防性治疗。
技术介绍
肺癌指源于肺组织的癌症，尽管绝大多数(大约90％-95％)的肺癌是起于上皮细胞的癌-恶性肿瘤，但它可以起于肺的任何部分。存在两种主要类型的肺癌，其通过组织病理学分析分类为：非小细胞肺癌(80.4％)和小细胞肺癌(16.8％)。癌症也可以起于胸膜(称为间皮瘤)，或罕见地起于肺内的支持组织例如血管。任何癌症的主要原因包括非遗传因素，例如暴露于致癌物(例如烟草烟雾、石棉、砷、颗粒物质)、电离辐射和病毒感染。流行病学研究已显示，遗传因素可能引起发展肺癌的风险。肺癌是最常见的癌症之一。在2007年，肺癌占所有癌症诊断的大约15％以及所有癌症死亡的28％。它是男性和女性中第四大被诊断的癌症，但它每年都是男性和女性两者中死于癌症的第一大原因。大多数肺癌病例在晚期阶段时被诊断，赋予较差的预后。肺癌是高度致命的，在美国，其5年患者生存率仅为14％。用于肺癌的治疗取决于癌症的特定细胞类型、转移以及患者的体力状况。常见的治疗包括手术的(组合)、化学疗法(例如顺铂、卡铂、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春瑞滨、托泊替康、伊立替康)、放射疗法、免疫疗法(例如阿特珠单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗)和‘靶向疗法’(例如吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗)。许多‘靶向试剂’处于临床开发的早期阶段，例如环加氧酶2抑制剂、细胞凋亡促进剂依昔舒林、蛋白酶体抑制剂、贝沙罗汀和表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗。小细胞肺癌主要用放射和使用顺铂或依托泊苷的化学疗法进行治疗，有时与卡铂、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、托泊替康或伊立替康组合。手术对小细胞肺癌中的存活没有可证实的影响。在广泛阶段的小细胞肺癌中，塞来昔布可以与依托泊苷组合用于改善的结果。非小细胞肺癌(NSCLC)是除小细胞肺癌(SCLC)外的任何类型的上皮肺癌。NSCLC占所有肺癌的约85％。作为一个类别，与SCLC相比，NSCLC对化学疗法相对不敏感。尽管化学疗法越来越多地在手术前(新辅助化学疗法)和手术后(辅助化学疗法)均使用，但在可能时，它们主要通过具有治愈意图的手术切除进行治疗。目前，NSCLC的第一线治疗涉及手术和使用顺铂或卡铂的化学疗法，经常与吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷或长春瑞滨组合。手术是限于一个肺，直到IIIA期的NSCLC中的唯一选项。如果手术不再是选项，则给予初始化学疗法。尽管现有的疗法在肺癌的管理中提供了一些益处，但前景仍然普遍不佳，并且找到更有效和毒性更小的治疗模式仍然绝对必要。鉴定用于肺癌治疗的新型治疗靶是实现这个目标的关键步骤。分子医学中的进步已增加了肿瘤特异性抗原中的兴趣，所述肿瘤特异性抗原可以充当关于各种免疫治疗学或小分子策略的靶。为了充当关于免疫治疗癌症策略的合适靶，此类抗原应该是在癌症组织中高度表达的，并且理想地不在正常组织中高度表达。然而，在对于生命并非必要的组织中的表达可以是可接受的。以前在本领域中已描述了通过主动免疫来治疗ZP表达肿瘤的概念。例如，Rahman等人(Anoveltreatmentstrategyforovariancancerbasedonimmunizationwithzonapellucidaprotein(ZP)3.FASEBJ.2012Jan；26(1):324-33)，证明了通过分别诱发针对ZP3蛋白和ZP3表达细胞的体液和细胞疫苗接种，来治疗转基因小鼠中的恶性卵巢肿瘤的原理。此外，作为用于绝育的方法，用ZP蛋白的主动免疫是在大型野生动物中的常见实践，这证实了其可行性和安全性(参见例如Gupta和Minhas，FrontiersInBioscience，2017，Scholar，9，357-374，http://www.bioscience.org/2017/v9s/af/492/2.htm；Mask等人，2015，Theriogenology；84(2):261-267)。进行了众多研究，其中生育力中的减少与抗体滴度相关(Shresta等人，2015，Vaccine33，133-140；Harris等人，1999，ProteinExprPurif；16(2):298-307；Martinez和Harris，2000，JReprodFertil.；120(1):19-32)。特别地对于用重组ZP3和ZP4的免疫描述了另外的退行性卵巢病理学(例如Govind等人，2002，Vaccine21，78-88；Paterson等人，1998，AmJReprodImmunol40，198-209；以及Srivastava等人，2002，Reproduction123，847-857)。在卵巢自身免疫性疾病的研究中，研究人员证实，可以通过用含有MHCII类结合表位的15氨基酸的ZP3多肽的疫苗接种，诱发ZP3特异性CD4+T细胞应答，在小鼠中诱导卵巢炎(卵巢组织损伤)(Rhim等人，1992，J.Clin.Invest.89，28-35)。然而，尚未报道ZP蛋白在肺癌中的表达。本专利技术的目的是提供用于治疗和/或复发性肺癌及其转移的新型免疫治疗策略。
技术实现思路
本专利技术人已惊讶地发现，透明带(ZP)蛋白，尤其是透明带3蛋白(ZP3)在肺癌细胞中表达，并且构成用于治疗肺癌及其转移、以及其诊断的免疫治疗策略的合适靶。ZP3通常在女性中的所谓的‘透明带’中发现，所述透明带形成围绕卵母细胞的细胞外基质。这个透明带诱导对精子的顶体反应，确定关于受精的物种特异性，并且预防哺乳动物中的多精受精。透明带含有四种主要的糖蛋白，ZP1、ZP2、ZP3和ZP4。为了方便起见，我们在本文中将指透明带或ZP“蛋白质”，除非另有特别说明，否则该术语应理解为包括透明带蛋白的糖基化形式和非糖基化形式两者。本专利技术在于以下发现：肺癌细胞可以展示ZP蛋白的显著表达，达到可以应用免疫治疗策略的程度，例如被动免疫、主动免疫和使用免疫缀合物的靶向疗法，以导致以下中的至少一种：i)减少原发性肿瘤的生长或大小，ii)减少源于其的转移灶的生长或大小，iii)根除肿瘤，和iv)增加存活。本策略同样适合于预防肺癌的转移，以及预防先前治疗的对象中肺癌的复发。因此，应理解，术语“肺癌细胞”和“表达ZP的肺癌细胞”还包括衍生自肺癌细胞的此类细胞，因为它们可能出现在除肺以外的身体其它部分中，例如由于转移。本文的实施例4描述了在具有表达hZP3的肿瘤的人源化HLA-A2转基因小鼠中的临床前研究。这些转基因小鼠用hZP3多肽(aa1-383)和hZP3HLA-A2限制性T细胞表位的疫苗接种诱导CD8+T细胞。此外，未观察到肿瘤大小中的增加，而肿瘤大小在用PBS处理的对照小鼠中增加。以前从未确定过ZP蛋白在肺癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/na)免疫原性多肽的来源，其包含来自人透明带蛋白(hZP)的氨基酸序列的I类MHC限制性表位和II类MHC限制性表位中的至少一种；/nb)包含结合MHC-肽复合物的T细胞受体的T细胞，其中所述肽是来自hZP的氨基酸序列的肽；或者，/nc)与hZP特异性结合的抗体或其片段；/n其用于在人中的肺癌和/或其转移的治疗性和/或预防性治疗或诊断的方法中使用，其中优选地，所述hZP蛋白是人透明带3蛋白(hZP3)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171031 EP 17199441.11.一种药物组合物，其包含：
a)免疫原性多肽的来源，其包含来自人透明带蛋白(hZP)的氨基酸序列的I类MHC限制性表位和II类MHC限制性表位中的至少一种；
b)包含结合MHC-肽复合物的T细胞受体的T细胞，其中所述肽是来自hZP的氨基酸序列的肽；或者，
c)与hZP特异性结合的抗体或其片段；
其用于在人中的肺癌和/或其转移的治疗性和/或预防性治疗或诊断的方法中使用，其中优选地，所述hZP蛋白是人透明带3蛋白(hZP3)。


2.用于根据权利要求1使用的药物组合物，其中所述免疫原性多肽的来源是包含以下的组合物：
a)一种或多种免疫原性肽，其包含选自SEQIDNO.66-75的氨基酸序列或由选自SEQIDNO.66-75的氨基酸序列组成；和/或，
b)一种或多种免疫原性肽，包含选自SEQIDNO.76-85的氨基酸序列或由选自SEQIDNO.76-85的氨基酸序列组成。


3.用于根据权利要求1或2使用的药物组合物，其中所述治疗方法是预防肺癌的转移和/或复发的方法，其中优选地，所述肺癌是非小细胞肺癌。


4.用于根据权利要求1-3中任一项使用的药物组合物，其中所述治疗方法与免疫调节疗法、手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法或其组合相组合。


5.用于根据权利要求4使用的药物组合物，其中所述免疫调节疗法包含使用以下中的至少一种：检查点抑制剂、靶向TNF受体家族成员的抗体、免疫抑制性细胞因子、γC细胞因子、TLR激动剂和iNKT细胞的激动剂。


6.用于根据前述权利要求中任一项使用的药物组合物，其中所述免疫原性多肽的来源包括以下中的至少一种：
a)蛋白质组合物，其包含如权利要求1中定义的至少一种免疫原性多肽；
b)编码所述免疫原性多肽的氨基酸序列的核酸分子；
c)表达所述免疫原性多肽的细胞；和，
d)呈递MHC-肽复合物的抗原呈递细胞，其中所述肽是来自hZP的氨基酸序列的肽。


7.用于根据权利要求6使用的药物组合物，其中：
a)所述蛋白质组合物包含至少一种免疫原性多肽，其包含选自hZP的氨基酸序列的至少18个氨基酸的邻接氨基酸序列，并且其中所述邻接氨基酸序列包含I类MHC和II类MHC限...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·J·T·科尔林格本宁克，N·A·拉赫曼，
申请(专利权)人：潘塔希生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL