邻二苯基取代五元含氮芳杂环类类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类由结构式(I)～(III)所示的邻二苯基取代五元含氮杂环类化合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了所述化合物或药学上可接受的盐在用于制备治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物中的应用，本发明专利技术式(I)～(III)所示的化合物能够浓度梯度依赖性地抑制胰腺癌、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、非小细胞肺癌细胞和膀胱癌细胞等肿瘤细胞的增殖、侵袭和浸润等，具有低毒性，在生物医药行业具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
邻二苯基取代五元含氮芳杂环类类化合物及其应用
本专利技术属于生物医药化学领域，涉及一类邻二苯基取代五元含氮芳杂环类化合物及其应用。
技术介绍
肿瘤是目前严重威胁着全人类的健康最主要的死亡性疾病之一。随着生存环境的恶化，水土和空气污染的加重，癌症的发病率和死亡率呈现迅猛增长的态势。据美国癌症协会的统计显示，肿瘤转移是临床上癌症患者死亡的主要原因，因此研发新型抗肿瘤转移药物具有非常重大的临床和现实意义。临床上肿瘤患者的治疗方案一般根据肿瘤病人的发展阶段来制定，主要包括手术切除、放射治疗和化学药物及靶向治疗等。早期肿瘤患者的治疗一般是手术切除配合放射疗法和化学药物疗法。然而，手术切除无法根治已经发生转移的中晚期肿瘤患者，所以中晚期的患者主要采用化学药物疗法，化学药物疗法在肿瘤的治疗过程中不可或缺。在化学药物疗法的发展过程中，与传统的广谱细胞毒性治疗药物相比，分子靶向类药物由于具备对肿瘤细胞的选择性杀伤作用而越来越广泛地用于肿瘤患者的治疗。靶向治疗药物是以肿瘤发生发展中促进肿瘤的生长和迁移的关键蛋白为靶点，通过调控肿瘤发生发展中的密切相关的信号通路或者肿瘤必需的物质来抑制肿瘤的生长和转移。在上皮细胞的癌变过程中，细胞极性出现丧失，极化蛋白被呈递，细胞形态也发生改变，细胞增殖、运动和浸润活动都有所增加。这些过程都需要膜泡运输相关物质。因此，膜泡运输相关蛋白可以调控细胞癌变中的多个过程。靶向细胞膜泡运输过程可以抑制肿瘤细胞(GoldenringJR.Nat.Rev.Cancer,2013,13,813-820)。第一，细胞表面具有多种蛋白受体，受体底物需要通过膜泡转运呈递到细胞膜上正确位置，转运位置的错误会导致细胞信号通路的异常。第二，转运过程的异常可以引起细胞间粘结分子(例如整合素intergins)的重分布。整合素信号和细胞增殖和运动的应答密切相关，影响癌细胞表型变化(KuwadaSK,LiX,Brugge.Mol.Biol.Cell,2000,11,2485-2496)。第三，细胞极性的丧失可以导致基质金属蛋白酶(MMPs)不能正常呈递到细胞表面，因此会促进细胞的浸润和细胞形态的改变。这些研究都表明膜泡转运过程对上皮细胞早期癌变是必不可少的。因此靶向在膜泡运输中起重要作用的蛋白是抑制癌细胞的增殖和迁移的可行策略之一。Myoferlin蛋白属于Ferlin蛋白家族的成员，其结构较复杂，含有2061个氨基酸，分子量约为230KD。Myoferlin含有7个串联的细胞质C2结构域，包括一个高度保守的N-末端-C2B-Fer1-C2C结构域，一个C2D结构域，两个位于单次跨膜结构域附近的C-末端C2结构域(C2E-C2F)。研究发现，myoferlin参与膜泡运输和融合过程，通过调节序列模块C2结构域实现其生物学功能。C2结构域可协调负电性结合口袋内的钙离子去调节钙离子激活的生理过程，包括经典的囊泡融合过程。除此之外，C2结构域具有突触结合蛋白、蛋白激酶C和磷脂酶的功能特征，可以结合磷脂、磷酸化酪氨酸以及与其他蛋白相互作用。目前myoferlin的C2A结构域已经被解析出来，晶体结构证实了经典的八beta折叠链和与磷酸酯酶A2相似的II型链拓扑结构的存在(Nagashima,T.,Hayashi,F.,Yokoyama,S，http://wwwrcsborg/structure/2DMH,2006)。MyoferlinC2A结构建模显示了其推定的结合钙离子的能力。脂结合研究表明myoferlinC2A结构域可以和富磷脂酰丝氨酸的脂质体以钙离子依赖的形式结合，从而直接调节膜泡运输(DavisDB,DoherthKR,DelmonteAJ,etal，J.Biol.Chem.2002,277:22883-22888)。Myoferlin的C2B结构域可以直接同EHD2结合，参与网格蛋白(clathrin)介导的内吞和内吞的循环(DoherthKR,DemonbreunAR,WallaceGQ,etal,J.biol.Chem.2008,283:20252-20260)。Myoferlin与VEGFR2等形成复合体，保护VEGFR2免受泛素化降解。敲低Myoferlin会降低VEGFR2的表达及其磷酸化(BernatchezPN,AcevedoL,Fernandez-HernandoC,etal.J.biol.Chem.2007,282,30745-30753)。Myoferlin在多种肿瘤，包括胰腺癌(TuroiA,MusmeciD,WangYH,etal.J.ProteomeRes.2011,10,4302-4313)，乳腺癌(BlommeA,CostanzaB,DeTullioP,etal.Oncogene,2016)，B-细胞淋巴癌(SachenKL,StrohmanMJ,SingletaryJ,etal.Blood,2012,120,4182-4190)和肺癌(LEUNGC,YUC,LINMI,etal.Ame.J.Pathol,2013,182,1900-1909)中表达量高，但在大多数的正常细胞中表达量低(BlommeA,CostanzaB,DeTullioP,etal.Oncogene,2016,36，2116-2130)。Myoferlin可以促进肿瘤细胞的增殖、迁移和浸润(BlommeA,FahmyK,PeulenO,etal.Oncotarget,2016,7,83669-83683)。另外，Myoferlin还可以影响肿瘤细胞的细胞脂质代谢和线粒体的功能，从而影响肿瘤在生长和转移过程中的能量需求，促进三阴性乳腺癌的转移(BlommeA,CostanzaB,DeTullioP,etal.Oncogene,2016,36，2116-2130)。Myoferlin可能是通过影响物质的转运，影响肿瘤发展的过程中的多条重要信号通路。Myoferlin可以下调在血管新生过程中的两个重要酪氨酸激酶受体Tie-2和VEGFR2的表达，阻碍血管新生过程(YuC,SharmaA,TraneA,etal.VascularPharma,2011,55,26-33)。Myoferlin可以调控血管内皮生长因子受体2的稳定性和功能，影响肿瘤生长和转移(BernatchezEPN,Acevedo,FernandezC,etal.J.Biol.Chem.2007,282,30745-30753)。另外，有研究表明Myoferlin可以被酶剪切释放有特定功能的小模块来激活ERK1/2(PiperAK,RossSE,RedpathGM,etal.CellSignal,2017,33,30-40)。临床研究表明，Myoferlin的高表达和癌症患者的生存率有关。免疫组织化学的结果表明，Myoferlin在胰腺癌恶化程度高的组织比在胰腺癌恶化程度低的组织中表达量更高，而在胰腺周边未发生癌变的组织中几乎不表达(WangWS,LiuXH,LiuLX,etal.i.J.Proteomics,2013,91,453-65)。除此之本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类邻二苯基取代五元含氮芳杂环化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一类邻二苯基取代五元含氮芳杂环化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：



其中，
m是0-3；
X为CH2、O或者S；
D，E，G，J，K中任意两个或三个为N，其余为C；
R1独自选自下列基团中的任意一个：氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-溴乙基、2-叔丁氧羰基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；
R2是指上的取代基，独立选自下列基团中的一个或多个：氢、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基，氟代甲氧基；
R3独自选自下列基团中的一个或多个：氢、C1-C3烷基，卤素、C1-C3烷氧基。


2.根据权利要求1所述的邻二苯基取代五元含氮芳杂环化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当m＝2，X为CH2时，其结构如式(II)所示：



其中，
D，E，G，J，K中任意相邻两个为C，其余为N；
R1独自选自下列基团中的一个：氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-溴乙基、2-叔丁氧羰基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；
R2是指上的取代基，独立选自下列基团中的一个或多个：氢、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基，氟代甲氧基；
R3独自选自下列基团中的一个或多个：氢、C1-C3烷基，卤素、C1-C3烷氧基。


3.根据权利要求2所述的邻二苯基取代五元含氮芳杂环化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当D和E为C，G、J和K为N时，其结构如式(III)所示：



其中，
R1独自选自下列基团中的一个：氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-溴乙基、2-叔丁氧羰基乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；
R2是指上的取代基，独立选自下列基团中的一个或多个：氢、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基，氟代甲氧基；
R3独自选自下列基团中的一个或多个：氢、C1-C3烷基，卤素、C1-C3烷氧基。


4.根据权利要求1-3之任一项所述的邻二苯基取代五元含氮芳杂环类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是邻二苯基取代五元含氮芳杂环类化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。


5.根据权利要求1-3之任一项所述的邻二苯基取代五元含氮芳杂环类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
3-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-苯丁基)苯甲酰胺，
3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(4-苯丁基)苯甲酰胺，
3-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-N-(4-苯丁基)苯甲酰胺，
3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2H-1,2,3-三氮唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明耀，李云齐，陈益华，易正芳，贺源，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31