由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物制造技术

本发明专利技术涉及由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物，具体涉及经取代阴离子化合物，其由通过相同或不同糖苷键键合的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同糖单元组成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的被随机取代的戊糖、己糖、糖醛酸、N‑乙酰己糖胺。本发明专利技术还涉及用于制备所述化合物的方法和包含所述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物本申请是申请日为2013年11月13日、申请号为201380059136.3、专利技术名称为“由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及旨在用于治疗和/或预防用途的阴离子化合物，其用于向人或动物施用活性成分。根据本专利技术的阴离子化合物(其骨架由包含羧基的糖单元组成)由于其结构和生物相容性，毫无疑问地引起了制药工业特别是用于稳定活性成分(例如蛋白质)方面的兴趣。
技术介绍
具有与活性成分(例如蛋白质)产生相互作用性质的多糖和/或寡糖通过以Adocia的名义提交的专利申请WO2008/038111和WO2010/041119而已知。在这些专利申请中，聚合物或低聚物以其聚合度DP(degrédepolymérisation)来定义，所述聚合度是每个聚合物链中重复单元(单体)的平均数。其是通过数均分子量除以重复单元的平均质量来计算的。其还以链长分布(也称为多分散指数(indicedepolydispersit6，Ip))来定义。因此，这些聚合物是由长度统计学上可变的链组成的化合物，其在与蛋白质活性成分相互作用的可能位点处高度富集。该多重相互作用潜能可引起相互作用方面缺乏特异性，而较小、较好限定的分子可使其能够在该方面更具特异性。而且，聚合物链可与蛋白质成分上存在的多种位点相互作用，而且还可由于链长与数种蛋白质成分相互作用，由此导致桥联现象。例如，该桥联现象可导致蛋白质的聚集或粘度的增大。使用具有清楚定义之骨架的小分子可使得这些桥联现象尽可能小。此外，与通常在质谱中给出具有高背景噪声的非常分散的信号的聚合物相比，具有清楚定义之骨架的分子通常在药物动力学或ADME(施用、分布、代谢、消除)实验期间在生物介质中更容易追踪(例如MS/MS)。相反，对于清楚定义的且较短的分子来说，可表现出与蛋白质活性成分的相互作用的可能位点的缺失，这并非不可能。
技术实现思路
虽然其具有完美限定的结构，但是根据本专利技术的阴离子化合物也具有与活性成分(例如蛋白质活性成分)产生相互作用的性质，所述阴离子化合物由1与8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同糖单元构成的骨架组成。相对于某些活性成分，其仍然具有特别的性质，这使得其成为用于制备药物制剂的特别的候选物。这些具有羧基的阴离子化合物的官能化使得其可调节阴离子化合物与活性成分之间所涉及的相互作用力。由于骨架的限定结构，与当骨架是聚合性质时相比，官能化更容易并且更精确，并且因此所获得的阴离子化合物的性质更均一。因此，本专利技术的目的是提供旨在用于活性成分的稳定、施用和递送的阴离子化合物，其可通过相对易于实施的方法来制备。因此，本专利技术的目的是提供能够稳定、施用和递送非常多样的活性成分的阴离子化合物。本专利技术还涉及获得这样的阴离子化合物，其足够迅速地会表现出可生物降解性并适用于其在制备广泛种类的药物制剂(包括旨在用于长期和/或高频率施用的药物)中的用途。除了施用之后可对可生物降解性进行调节的要求之外，本专利技术的目的是提供符合制药工业规定的限制(特别是在正常保存和储存条件下并且特别是在溶液中的稳定性)的阴离子化合物。如将在实施例中证明的，根据本专利技术的经取代阴离子化合物可制备在用于制剂的某些“模型”蛋白质(例如溶菌酶)的存在下不浑浊的溶液(这对于某些聚合化合物是不可能的)，但是仍然能够与模型蛋白质(例如白蛋白)相互作用。该二元性可调节其性质并且可获得良好的用于蛋白质活性成分的制剂的赋形剂候选物，其不具有现有技术所描述的一些化合物所表现出的缺点。附图说明图1示出了化合物7(N-苯丙氨酸钠甘露醇六氨基甲酸酯)的质谱。具体实施方式本专利技术涉及分离形式或作为混合物的经取代阴离子化合物，其由通过相同或不同糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同糖单元构成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的戊糖、己糖、糖醛酸、N-乙酰己糖胺，所述化合物的特征在于其被下取代：a)至少一个通式I的取代基：-[R1]a-[[Q]-[R2]n]m式I·当存在至少两个取代基时，所述取代基是相同或不同的，其中：·如果n等于0，则基团-[Q]-来自C3至C15碳基链，其是任选支链的或取代的、任选不饱和的和/或任选地包含一个或更多个环和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及选自胺和醇官能团的至少一个官能团L，所述基团-[Q]-借助连接臂R1与所述化合物的骨架连接(所述基团-[Q]-通过官能团T与连接臂R1键合)或者通过官能团G与所述骨架直接键合，·如果n等于1或2，则基团-[Q]-来自C2至C15碳基链，其是任选地支链的或取代的、任选不饱和的和/或任选地包含一个或更多个环和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及选自胺和醇官能团的至少一个官能团L并且带有n个基团R2，所述基团-[Q]-借助连接臂R1与所述化合物的骨架连接(所述基团-[Q]-通过官能团T与连接臂R1键合)或者通过官能团G与所述骨架直接键合，·基团-R1-：-为键，则a＝0，并且所述基团-[Q]-通过官能团G与所述骨架直接键合，-或者为C2至C15碳基链，则a＝1，其为任选取代的和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子和在与所述基团-[Q]-反应之前包含至少一个酸官能团，所述链通过官能团T通过由所述基团-R1-的酸官能团与所述基团-[Q]-的前体的醇或胺官能团的反应产生的官能团T与所述基团-[Q]-连接，并且所述基团R1通过由所述骨架所带的羟基官能团或羧酸官能团与所述基团-R1-的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生的官能团F与所述骨架连接，·基团-R2是C1至C30碳基链，其是任选地支链的或取代的、任选不饱和的和/或任选地包含一个或更多个环和/或选自O、N和S的一个或更多个杂原子；所述基团-R2与所述基团-[Q]-形成官能团Z，所述官能团Z由所述基团-R2的前体和所述基团-[Q]-的前体带有的醇、胺或酸官能团之间的反应产生，·F是选自醚、酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团的官能团，·T是选自酰胺或酯官能团的官能团，·Z是选自酯、氨基甲酸酯、酰胺或醚官能团的官能团，·G是选自酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团的官能团，·n等于0、1或2，·m等于1或2，·-[R1]a-[[Q]-[R2]n]m对糖单元的取代度j在0.01与6之间，0.01≤j≤6；b)以及任选地一个或更多个取代基-R’1，所述取代基-R’1为C2至C15碳基链，其为任选取代的和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子和碱金属阳离子盐形式的至少一个酸官能团，所述链通过官能团F’与所述骨架键合，所述官能团F’由所述骨架所带有的羟基官能团或羧酸官能团与所述取代基-R’1的前体的官能团或取代基之间的反应产生，·-R’1对糖单元的取代度i在0与6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.分离形式的或作为混合物的经取代阴离子化合物，其由通过相同或不同糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同糖单元构成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的戊糖、己糖、糖醛酸、N-乙酰己糖胺，所述化合物的特征在于其被以下取代：/na)至少一个通式I的取代基：/n-[R

【技术特征摘要】
20121113 FR 12/60808;20121114 FR 12/60855;201302121.分离形式的或作为混合物的经取代阴离子化合物，其由通过相同或不同糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同糖单元构成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的戊糖、己糖、糖醛酸、N-乙酰己糖胺，所述化合物的特征在于其被以下取代：
a)至少一个通式I的取代基：
-[R1]a-[[Q]-[R2]n]m式I
●当存在至少两个取代基时，所述取代基是相同或不同的，其中：
●如果n等于0，则基团-[Q]-来自C3至C15碳基链，其是任选支链的或取代的、任选不饱和的和/或任选地包含一个或更多个环和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及选自胺和醇官能团的至少一个官能团L，所述基团-[Q]-借助连接臂R1与所述化合物的骨架连接，所述基团-[Q]-通过官能团T与所述连接臂R1键合，或者所述基团-[Q]-通过官能团G与所述骨架直接键合，
●如果n等于1或2，则基团-[Q]-来自C2至C15碳基链，其是任选地支链的或取代的、任选不饱和的和/或任选地包含一个或更多个环和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及选自胺和醇官能团的至少一个官能团L并且带有n个基团R2，所述基团-[Q]-借助连接臂R1与所述化合物的骨架连接，所述基团-[Q]-通过官能团T与所述连接臂R1键合，或者所述基团-[Q]-通过官能团G与所述骨架直接键合，
●基团-R1-：
-为键，则a＝0，并且所述基团-[Q]-通过官能团G与所述骨架直接键合，
-或者为C2至C15碳基链，则a＝1，其为任选取代的和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子和在与所述基团-[Q]-反应之前包含至少一个酸官能团，所述链通过由所述基团-R1-的酸官能团与所述基团-[Q]-的醇或胺官能团的反应产生的官能团T与所述基团-[Q]-键合，并且所述基团-R1通过由所述骨架所带有的羟基官能团或羧酸官能团与所述基团-R1-的前体之间的反应产生的官能团F与所述骨架连接，
●基团-R2是C1至C30碳基链，其是任选地支链的或取代的、任选不饱和的和/或任选地包含一个或更多个环和/或选自O、N和S的一个或更多个杂原子；它与所述基团-[Q]-形成官能团Z，所述官能团Z由基团-R2及基团-[Q]-的前体所带有的醇、胺或酸官能团之间的反应产生，
●F是选自醚、酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团的官能团，
●T是选自酰胺或酯官能团的官能团，
●Z是选自酯、氨基甲酸酯、酰胺或醚官能团的官能团，
●G是选自酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团的官能团，
●n等于0、1或2，
●m等于1或2，
●-[R1]a-[[Q]-[R2]n]m对糖单元的取代度j在0.01与6之间，0.01≤j≤6；
b)以及任选地一个或更多个取代基-R’1，
所述取代基-R’1为C2至C15碳基链，其为任选取代的和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子和碱金属阳离子盐形式的至少一个酸官能团，所述链通过官能团F’与所述骨架键合，所述官能团F’由所述骨架所带有的羟基官能团或羧酸官能团与所述取代基-R’1的前体之间的反应产生，
●-R’1对糖单元的取代度i在0与6-j之间，0≤i≤6-j，并且
■如果n≠0并且如果所述骨架在取代之前不带有阴离子电荷，则i≠0，
●-R’1与-R1-是相同或不同的，
■-R’1-所带有的游离的可成盐的酸官能团为碱金属阳离子盐的形式，
●F’是选自醚、酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团的官能团，
●F、F’、T、Z和G是相同或不同的，
●i+j≤6。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述基团-[Q]-来自α-氨基酸。


3.如权利要求1所述的化合物，其中所述基团-[Q]-选自二胺。


4.如权利要求1所述的化合物，其中所述基团-[Q]-选自氨基醇。


5.如权利要求1所述的化合物，其中所述基团-[Q]-选自二醇。


6.如权利要求2所述的化合物，其被以下取代：
c)至少一个通式II的取代基：
-[R1]a-[[AA]-[[R2]n]m式II
●当存在至少两个取代基时，所述取代基是相同或不同的，其中：
●如果n等于0，则基团-[AA]-表示氨基酸残基，其包含通过官能团G’与所述骨架直接键合的C3至C15碳基链，
●如果n等于1或2，则基团-[AA]-表示带有n个基团-R2的包含C2至C15碳基链的氨基酸残基，所述基团-[AA]-借助连接臂R1与所述化合物的骨架连...

【专利技术属性】
技术研发人员：热拉尔·苏拉，埃马努埃尔·多蒂，里夏尔·沙尔韦，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR