一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，公开了一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，包括如下步骤：S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。本发明专利技术提供的制备方法具有反应路线简短、条件温和、整体成本低、产率和纯度高的优点，为奥氮平制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证。

【技术实现步骤摘要】
一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法
本专利技术属药物合成
具体涉及一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法。
技术介绍
奥氮平(Olanzapine，商品名为再普乐)是由美国礼来公司研发上市的精神类药物，化学名称为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，结构式如下所示(缺失结构式)。该药是一种新的非典型神经安定药，可与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合并发挥拮抗作用，主要用于精神分裂症的治疗。为研究和控制奥氮平的质量，需要制备其相关物质作为对照品。文献JournalofPharmaceutical&BiomedicalAnalysis,2011,56(2):413-418报道了一组奥氮平氧化降解产物，结构如I和II所示。该文献的作者推测了降解过程可能的机制，但未提供化合物I和II的制备方法，也未见其他文献及专利报化合物I和II的合成。药品中相关物质的种类及含量会直接影响其质量和安全性，根据国家药品管理的相关规定，药物的生产需要执行严格的质量控制，对于生产中发现的新的药品杂质，都需要进行相关的安全性的研究，并在生产中进行质量控制。因此，对上市药物的相关物质制备方法和安全性进行研究具有重要意义，而相关物质的制备方法的开发是进一步安全性研究的基础。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在的不足，提供一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法。为解决上述问题，本专利技术的技术方案如下：包括以下步骤：S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。优选的，所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。上述有机溶剂最优选N,N-二甲基甲酰胺。优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。上述奥氮平、Oxone和氢氧化钠的更优选的摩尔比为1:1～1.2:3～4。更优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水。优选的，所述步骤S1中，所述反应温度控制在10～80℃。更优选的，所述步骤S1中，所述反应温度控制在20～25℃。优选的，所述步骤S2中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或几种以上的混合溶剂。上述有机溶剂最优选甲苯。优选的，所述步骤S2中，化合物I和有机溶剂的添加比例为每1g化合物I溶于10～15mL有机溶剂中。优选的，所述步骤S2中，所使用的无机碱液的浓度为10％～40％。上述无机碱液的最优选浓度为10％～15％。优选的，化合物I、无机碱和乙酰氯的摩尔比为1:1～3:1～3。上述化合物I、无机碱和乙酰氯的更优选的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1。本专利技术的有益效果是：本专利技术首次提供了一组奥氮平相关物质化合物I和化合物II的制备方法，该方法使用的原料廉价易得，路线简短，经两步反应即可实现两个目标化合物的合成，同时亦具有总收率高和终产品纯度高的优点；本专利技术提供的制备方法为奥氮平制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证，具有显著的技术及经济效益。具体实施方式以下对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。本专利技术奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，采用以下的合成路线：本专利技术的合成方法包括以下步骤：S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。最优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。所述奥氮平、Oxone和氢氧化钠的更优选的摩尔比为1:1～1.2:3～4。最优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水。经专利技术人实验的验证，奥氮平、Oxone和氢氧化钠采用1:1～2:2～4的摩尔比，能够有效保证反应完全，反应产物中不会有奥氮平留存。专利技术人通过进一步实验，当奥氮平、Oxone和氢氧化钠采用的摩尔比在1:1～2:2～4至1:1～1.2:3～4范围内时，均能达成上述反应效果，采用1:1～1.2:3～4的摩尔比能够更为节约原料。通过专利技术人的实验研究，当奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水时，在保证反应完全的前提下，原料用量最为节约。在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，所述反应温度控制在10～80℃。所述反应温度最优选控制在20～25℃。专利技术人通过实验确定，在10～80℃的反应温度下，步骤S1的反应能够在较为合理的时间内完成1～5h。而采用20～25℃的反应温度，产率最高。在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯中的一种或几种以上的混合溶剂，最优选甲苯。在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，化合物I和有机溶剂的添加比例为每1g化合物I溶于10～15mL有机溶剂中。在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，所使用的无机碱液的浓度为10％～40％。所述无机碱液的最优选浓度为10％～15％。在一些优选实施方式中，化合物I、无机碱和乙酰氯的摩尔比为1:1～3:1～3。所述化合物I、无机碱和乙酰氯的最优选的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1。上述添加比例的选取和步骤S1相同。上述步骤S1和步骤S2的反应进程可采用本领域中的常规检测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以奥氮平和化合物I消失时为反应终点。本专利技术优选采用TLC检测来监测反应进程。为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于，合成路线：/n

【技术特征摘要】
1.一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于，合成路线：



包括以下步骤：
S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；
S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II；
所述化合物I和化合物II的化学式为：





2.一种权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。


3.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。


4.根据权利要求1所述的奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔丙存，刘进，倪冬梅，宋学攀，
申请(专利权)人：湖北扬信医药科技有限公司，湖北理工学院，
类型：发明
国别省市：湖北;42