作为H-PGDS抑制剂的稠合的吡啶制造技术

本申请涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和A如本文所定义。本发明专利技术的化合物为造血前列腺素D合酶(H‑PGDS)的抑制剂且可用于治疗杜氏肌营养不良。因此，本发明专利技术进一步涉及包含本发明专利技术的化合物的药物组合物。本发明专利技术进一步涉及使用本发明专利技术的化合物或包含本发明专利技术的化合物的药物组合物抑制H‑PGDS活性和治疗与其相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为H-PGDS抑制剂的稠合的吡啶专利
本专利技术涉及取代的噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰化合物和取代的噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺化合物、这些化合物作为造血前列腺素D合酶(H-PGDS)抑制剂的用途、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的用途，尤其是用于治疗经指示使用H-PGDS抑制剂的病症如哮喘、神经变性疾病和肌肉骨骼疾病，包括杜氏肌营养不良，其中PGD2被认为发挥病理学作用、化合物在制备用于治疗经指示使用H-PGDS抑制剂的病症的药物中的用途和涉及用于治疗或者预防人的经指示抑制H-PGDS的障碍的方法。专利技术背景前列腺素D2(PGD2)是花生四烯酸代谢的产物，是肥大细胞通过多种机制和细胞激活途径(包括变应原介导的高亲和力IgE受体)对刺激的响应而合成的主要前列腺素类介质。(Lewis等人(1982)ProstaglandinD2generationafteractivationofrat和humanmastcellswithanti-IgE.J.Immunol.，129，1627-1631)。其他细胞，例如树本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物为：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 US 62/598,0031.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合物为：



其中：
X不存在或选自：N、S和O；
Y选自：CH和N；
R3不存在或选自：
H，
C1-6烷基，
取代有1至5个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN，
C3-7环烷基，和
取代有1或2个独立选自以下的取代基的C3-7环烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN；
R4选自：
F，
Cl，
Br，
I，
C1-6烷基，
取代有1至5个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN，
C3-7环烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的C3-7环烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN，
杂环烷基，和
取代有1或2个独立选自以下的取代基的杂环烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN；
A选自：
C4-7环烷基，
含有一个或两个独立选自O和N的杂原子的4-、5-或6-元杂环烷基，和
含有一个或两个杂原子的5-10元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮，并且如果存在第二杂原子的话，其选自N和S；和
R1和R2独立选自：
氢，
-OS(O)2NH2，
-S(O)2CH3，
-OH，
-CN，
F，
四唑基，
甲基-四唑基，
环烷基，
吗啉基，
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟、–OH、-CF3和-CH3，
吡啶基，
取代有-CN的吡啶基，
噁唑基，
取代有–C(O)OCH2CH3的噁唑基，
取代有-CN的噁唑基，
-N(H)噁唑基，
取代有–C(O)OCH2CH3的-N(H)噁唑基，
取代有-CN的-N(H)噁唑基，
-N(H)S(O)2CH3，
氧代，
C1-8烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷基：-OH、氧代、氟、C1-4烷氧基、环烷基、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2N(H)C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和其中烷基独立取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2，
C1-8烷氧基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷氧基：-OH、氧代、氟、C1-4烷氧基、环烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基独立取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2N(H)C1-4烷基，
N(C1-6烷基)2，其中每个烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：-OH、氧代、氟和-S(O)2CH3，
N(H)C1-6烷基，和
取代有1至6个独立选自以下的取代基的N(H)C1-6烷基：-OH、氧代、氟和-S(O)2CH3；
条件是当X不存在时，R3不存在。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由下式(II)表示：



其中：
X1不存在或选自：N、S和O；
Y1选自：CH和N；
R13不存在或选自：
H，
C1-3烷基，
取代有1-3个独立选自以下的取代基的C1-3烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH和-COOH，
C3-7环烷基，和
取代有1或2个独立选自以下的取代基的C3-7环烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH和C1-3烷基；
R14选自：
F，
Cl，
Br，
I，
C1-6烷基，
取代有1至5个独立选自以下的取代基的C1-6烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN，
C3-7环烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的C3-7环烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN，
杂环烷基，和
取代有1或2个独立选自以下的取代基的杂环烷基：氟、氧代、C1-4烷氧基、-OH、-COOH、C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和–CN；
A1选自：
C4-7环烷基，
含有一个或两个独立地选自O和N的杂原子的4-、5-或6-元杂环烷基，和
含有一个或两个杂原子的5-10元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮，并且如果存在第二杂原子的话，其选自N和S；
R11和R12独立选自：
H，
-OS(O)2NH2，
-S(O)2CH3，
-OH，
-CN，
F，
四唑基，
甲基-四唑基，
环丙基，
吗啉基，
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟、–OH、-CF3和-CH3，
吡啶基，
取代有-CN的吡啶基，
噁唑基，
取代有–C(O)OCH2CH3的噁唑基，
取代有-CN的噁唑基，
-N(H)噁唑基，
取代有–C(O)OCH2CH3的-N(H)噁唑基，
取代有-CN的-N(H)噁唑基，
-N(H)S(O)2CH3，
氧代，
C1-8烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷基：-OH、氧代、氟、C1-4烷氧基、环丙基、环戊基、环丁基、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)C1-4烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和其中烷基独立取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2，
C1-8烷氧基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷氧基：-OH、氧代、氟、C1-4烷氧基、环烷基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基独立取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2N(H)C1-4烷基，
N(H)C1-6烷基，和
取代有1至6个独立选自以下的取代基的N(H)C1-6烷基：-OH、氧代、氟和-S(O)2CH3；
条件是当X1不存在时，R13不存在。


3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(III)表示：



其中：
X2不存在或选自：N、S和O；
Y2选自：CH和N；
R23不存在或选自：
H，
-CH3，
-CH2CH3，
-CH(CH3)2，和
环丙基；
R24选自：
Cl，
Br，
I，
C1-4烷基，
被F取代1至3次的C1-4烷基，
环丙基；
甲基环丙基，
环丁基，
氮杂环丁烷基，
甲基氮杂环丁烷基，和
吡咯烷基；
A2选自：
C4-7环烷基，
含有一个或两个独立地选自O和N的杂原子的4-、5-或6-元杂环烷基，和
含有一个或两个杂原子的5-10元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮，并且如果存在第二杂原子的话，其选自N和S；和
R21和R22独立选自：
H，
-OS(O)2NH2，
-S(O)2CH3，
-OH，
-CN，
F，
四唑基
甲基-四唑基，
环丙基，
吗啉基，
四唑基，
甲基-四唑基，
氮杂环丁烷基，
取代有1或2个独立选自以下的取代基的氮杂环丁烷基：氟、–OH、-CF3和-CH3，
吡啶基，
取代有-CN的吡啶基，
噁唑基，
取代有–C(O)OCH2CH3的噁唑基，
取代有-CN的噁唑基，
-N(H)噁唑基，
取代有–C(O)OCH2CH3的-N(H)噁唑基，
取代有-CN的-N(H)噁唑基，
-N(H)S(O)2CH3，
氧代，
C1-8烷基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷基：-OH、氧代、氟、C1-4烷氧基、环丙基、环戊基、-S(O)2CH3、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2和其中烷基独立取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2，
C1-8烷氧基，
取代有1至6个独立选自以下的取代基的C1-8烷氧基：-OH、氧代、氟、C1-4烷氧基、环丙基、-NH2、-N(H)C1-4烷基、其中烷基取代有1至5个氟的-N(H)C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、其中烷基独立取代有1至7个氟的-N(C1-4烷基)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-S(O)2N(H)C1-4烷基，
N(H)C1-6烷基，和
取代有1至6个独立选自以下的取代基的N(H)C1-6烷基：-OH、氧代、氟和-S(O)2CH3；
条件是当X2不存在时，R23不存在。


4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(IV)表示：



其中：
R30选自：溴、环丙基、甲基环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、甲基氮杂环丁烷基、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)CH(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CF(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、吡咯烷基、-N(CH3)环丙基、-N(环丙基)2、-NCH(CH3)2CH(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)3、-SCH3和-OCH3；
Y3选自：CH和N；
A3选自：环己基、环丁基、双环戊基、螺庚基、吡咯烷基、四氢吡喃基和哌啶基；和
R31和R32独立选自：氢、氟、-OH、-CH3、-OCH2CH2OH、氧代、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-NHCH(CH3)CHF2、-CH(环丙基)OH、-CH(OH)CH2S(O)2CH3、四唑基、甲基-四唑基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和-CH(OH)CF3。


5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2-溴-N-(反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-环丙基-N-(反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-溴-N-(顺式)-3-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：DN迪顿，R卡迪拉，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB