N-氧化物和四氢嘧啶单体、聚合物、其组合物和相关方法技术

N‑氧化物和单体，N‑氧化物聚合物和共聚物，用于制备N‑氧化物单体、聚合物和共聚物的方法，包含N‑氧化物聚合物和共聚物的组合物和材料，以及使用N‑氧化物单体、N‑氧化物聚合物和N‑氧化物共聚物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-氧化物和四氢嘧啶单体、聚合物、其组合物和相关方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年6月29日提交的第62/526,591号申请的权益，通过引用将其全部并入本文。政府许可权利的声明本专利技术是在海军研究局(theOfficeofNavalResearch，ONR)颁发的编号N00014-16-1-3084、国防威胁降低局(theDefenseThreatReductionAgency，DTRA)颁发的编号HDTRA1-13-1-0044和国家科学基金会(theNationalScienceFoundation，NSF)颁发的编号DMR1708436的政府支持下完成的。政府对本专利技术拥有一定的权利。专利技术背景氧化三甲胺(TMAO)是所有保护渗透剂中最有效的，并已显示其强力地增强蛋白稳定性，以对抗各种生物体中的严重变性压力。已知鲨鱼、鳐鱼(skate)和魟鱼(ray)积累TMAO以对抗脲变性。TMAO的蛋白折叠能力已被用于研究与蛋白错误折叠疾病，例如阿尔茨海默病和朊病毒疾病，以及神经母细胞瘤和青光眼相关的机制。几种嗜盐生物积累称为四氢嘧啶(ectoine)的保护渗透剂，以保护它们的生物聚合物免受高温和高盐环境条件的影响。四氢嘧啶正受到科学界越来越多的关注，因为它作为大分子、细胞和组织的保护剂有许多应用，并且它们也有作为某些疾病的治疗剂的潜力。与其他相容的溶质相比，四氢嘧啶具有额外的保护性质，其使甚至整个细胞稳定，抵抗UV辐射或细胞毒素，还保护皮肤免受UVA诱导的细胞损伤的影响。这些保护性质使得四氢嘧啶成为医疗保健和护肤行业中一种有价值的化合物。在结构上，四氢嘧啶(1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸)是一种嘧啶衍生物，其中除了一个双键外，所有的双键都被氢化。该分子最重要的特征是N-C-N基团中的离域π键，这导致永久的两性离子结构。存在开发改进的不结垢(nonfouling)聚合物以及包含这些具有有利的不结垢性质的聚合物的组合物和材料的需要。本专利技术试图满足该需求，并提供进一步的相关优点。专利技术概述一方面，本专利技术提供了N-氧化物单体、N-氧化物聚合物和共聚物，用于制备N-氧化物单体、聚合物和共聚物的方法，包含N-氧化物聚合物和共聚物的组合物和材料，以及使用N-氧化物单体、N-氧化物聚合物和N-氧化物共聚物的方法。另一方面，本专利技术提供了四氢嘧啶单体、四氢嘧啶聚合物和共聚物，用于制备四氢嘧啶单体、聚合物和共聚物的方法，包含四氢嘧啶聚合物和共聚物的组合物和材料，以及使用四氢嘧啶单体、四氢嘧啶聚合物和四氢嘧啶共聚物的方法。附图说明当结合附图时，本专利技术的前述方面和许多伴随的优点将变得更加容易理解，因为通过参考下面的详细描述，本专利技术的前述方面和许多伴随的优点将变得更好理解。图1显示了通过经由ATRP从金基材接枝制备的代表性N-氧化物聚合物表面，即DMAPAN-氧化物刷的表面等离子体共振(SPR)数据。N-氧化物聚合物表面的膜厚度为10nm，并显示出2.2ng/cm2的吸附蛋白。图2A使用ELISA方法比较了代表性的N-氧化物聚合物水凝胶，即DMAPAN-氧化物聚合物水凝胶相对于聚丙烯(PP)的相对纤维蛋白原粘附。图2B比较了代表性的N-氧化物聚合物水凝胶表面，即DMAPAN-氧化物聚合物水凝胶表面(TMAO水凝胶)和组织培养聚苯乙烯(TCPS)表面上的细胞粘附的图像。图3以表格列出了使用代表性的N-氧化物聚合物水凝胶相对于对照(没有N-氧化物聚合物水凝胶的血袋)的血小板保存。盘状细胞％、球状细胞％和树突细胞％下的第一条目和第二条目分别指第5天和第7天后的血小板保存。图4A比较了天然尿酸酶和聚(DMAPAN-氧化物)结合的尿酸酶的凝胶渗透色谱图。图4B比较了N-氧化物聚合物结合之前和之后尿酸酶的相对生物活性。图5比较了ELISA方法的免疫原性结果：在小鼠中每周皮下给予四次PEG-KLH或DMAPAN-氧化物聚合物-KLH(TMAO-KLH)结合物后，对PEG或代表性N-氧化物聚合物(DMAPAN-氧化物聚合物)的Ab反应(抗-聚合物IgM和抗-聚合物IgG)。图6A比较了由动态光散射测量的封装KLH的代表性N-氧化物聚合物纳米笼，即DMAPAN-氧化物聚合物纳米笼(TMAO纳米笼)和游离KLH(KLH)的尺寸分布。图6B是图6A的代表性的N-氧化物聚合物纳米笼的隧道电子显微镜(TEM)图像。图7比较了天然尿酸酶、PEG-尿酸酶和代表性的N-氧化物聚合物纳米笼保护的尿酸酶(TMAO-尿酸酶)的热稳定性。图8比较了天然尿酸酶、PEG-尿酸酶和代表性的N-氧化物聚合物纳米笼保护的尿酸酶(TMAO尿酸酶)的血液循环曲线。图9比较了用不同交联剂量(0.5、1、1.5重量％)制备的代表性聚(四氢嘧啶)水凝胶的平衡水含量。图10A-10C比较了分别用不同交联剂量(0.5、1、1.5重量％)制备的代表性聚(四氢嘧啶)水凝胶的压缩应力、断裂点压缩应变和压缩模量。图11比较了用ELISA测量的用不同交联剂量(0.5、1、1.5重量％)制备的代表性聚(四氢嘧啶)水凝胶的相对纤维蛋白原粘附。聚丙烯(PP)片和代表性的聚(羧基甜菜碱)(PCB)水凝胶分别用作阳性和阴性对照。以PP将数据归一化。图12比较了培养3天后粘附在TCPS和聚四氢嘧啶水凝胶表面的NIH-3T3细胞的相差图像。细胞大量粘附，并在冲洗之前(a)和之后(c)通过在TCPS表面上延伸细的伪足而扩散。然而，在冲洗之前(b)，细胞不能粘附但聚集在聚(四氢嘧啶)水凝胶表面上，并且在冲洗之后(d)被完全冲洗掉。专利技术详述一方面，本专利技术提供了N-氧化物单体、N-氧化物聚合物和共聚物，用于制备N-氧化物单体、聚合物和共聚物的方法，包含N-氧化物聚合物和共聚物的组合物和材料，以及使用N-氧化物单体、N-氧化物聚合物和N-氧化物共聚物的方法。另一方面，本专利技术提供了四氢嘧啶单体、四氢嘧啶聚合物和共聚物，用于制备四氢嘧啶单体、聚合物和共聚物的方法，包含四氢嘧啶聚合物和共聚物的组合物和材料，以及使用四氢嘧啶单体、四氢嘧啶聚合物和四氢嘧啶共聚物的方法。N-氧化物单体、聚合物、共聚物及其用途本专利技术提供了N-氧化物单体、N-氧化物聚合物和共聚物，用于制备N-氧化物单体、聚合物和共聚物的方法，包含N-氧化物聚合物和共聚物的组合物和材料，以及使用N-氧化物聚合物和N-氧化物共聚物的方法。如本文所述，N-氧化物单体可以在标准聚合条件下容易地聚合，以提供溶质的聚合物。聚合物可以是直链的、支链的、星形的或交联的，它们能够进一步抵抗非特异性生物结垢并以不同的方式提供强水合作用。N-氧化物单体、聚合物和共聚物在某些方面，本专利技术提供了N-氧化物单体以及由N-氧化物单体制备的聚合物和共聚物。本专利技术的单体包括(a)具有选自硅氧烷、氟化物、肽、氨基甲酸酯、脲和酰亚胺主链的主链和除甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基材表面，其涂覆有一种或多种N-氧化物聚合物或一种或多种N-氧化物共聚物的层。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170629 US 62/5265911.一种基材表面，其涂覆有一种或多种N-氧化物聚合物或一种或多种N-氧化物共聚物的层。


2.权利要求1所述的基材表面，其中所述N-氧化物聚合物或N-氧化物共聚物具有式(IV)或(V)的[重复单元]：



其中
*表示聚合物或共聚物中的重复单元与其他重复单元的连接点；
R1选自氢、氟、三氟甲基、氰基、C1-C20烷基和C6-C12芳基；
R2和R3独立地选自适于通过加成、缩合或自由基聚合进行聚合的官能团；
R4和R5独立地选自氢、C1-C20烷基和C6-C12芳基、环烷基；
L为C或Si；
L2独立地选自-(CH2)x-或–(CH(CN))x-，其中x是1至20的整数；和
L3和L4独立地选自-(CH2)x-、–(CH(CN))x-、-C(＝O)NH(CH2)x-、-C(＝O)O(CH2)x-、-C(＝O)OC(＝O)O(CH2)x-、-(CH2)x-O-(CH2)x-和–(CH2)x-S-S-(CH2)x-，其中x在每次出现时是独立地选自1至20的整数；和
n是约10至约500的整数。


3.权利要求1所述的基材表面，其中所述N-氧化物聚合物或N-氧化物共聚物具有式(III)的重复单元：



其中
*表示聚合物或共聚物中的重复单元与其他重复单元的连接点；
B是聚合物主链；
L选自-(CH2)x-、–(CH(CN))x-、-C(＝O)NH(CH2)x-、-C(＝O)O(CH2)x-、-C(＝O)OC(＝O)O(CH2)x-、-(CH2)x-O-(CH2)x-和–(CH2)x-S-S-(CH2)x-，其中，x在每次出现时是独立地选自1至20的整数；
R1和R2独立地选自氢、C1-C20烷基和C6-C12芳基、环烷基；和
n是约10至约500的整数。


4.权利要求4所述的基材表面，其中所述聚合物主链选自聚酯、多肽、聚酰亚胺、聚磷腈、聚硅氧烷、聚环氧化物、乙烯基聚合物、酚醛聚合物、聚氨酯、聚脲、聚碳酸酯、聚砜和聚硫化物。


5.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中所述表面具有小于约200ng/cm2、小于约100ng/cm2、小于约50ng/cm2、小于约20ng/cm2或小于约10ng/cm2的纤维蛋白原吸附。


6.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中所述表面具有小于约5ng/cm2的纤维蛋白原吸附。


7.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中N-氧化物聚合物或共聚物是无规、多嵌段或星形聚合物或共聚物。


8.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中所述表面包含互穿的N-氧化物聚合物或共聚物网络。


9.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中N-氧化物聚合物或共聚物由具有式(I)或(II)的单体制备：



其中
R1选自氢、氟、三氟甲基、氰基、C1-C20烷基和C6-C12芳基；
R2和R3独立地选自适于通过加成、缩合或自由基聚合进行聚合的官能团；
R4和R5独立地选自氢、C1-C20烷基和C6-C12芳基；
L为C或Si；
L2独立地选自-(CH2)x-或–(CH(CN))x-，其中x是1至20的整数；和
L3和L4独立地选自-(CH2)x-、–(CH(CN))x-、-C(＝O)NH(CH2)x-、-C(＝O)O(CH2)x-、-C(＝O)OC(＝O)O(CH2)x-、-(CH2)x-O-(CH2)x-和–(CH2)x-S-S-(CH2)x-，其中x在每次出现时是独立地选自1至20的整数。


10.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中N-氧化物聚合物或共聚物由选自N-氧化物丙烯酸酯、N-氧化物丙烯酰胺、N-氧化物甲基丙烯酸酯、N-氧化物甲基丙烯酰胺、N-氧化物乙烯基化合物、N-氧化物环氧化物及其混合物的单体制备。


11.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中所述基材是选自以下的生物医学设备：导管、耳道引流管、进食管、青光眼引流管、脑积水分流管、角膜假体、神经引导管、组织粘合剂、X射线引导器、人造关节、人造心脏瓣膜、人造血管、起搏器、左心室辅助设备(LVAD)、动脉移植物、血管移植物、支架、血管内支架、心脏瓣膜、关节置换物、血管假体、皮肤修复设备、耳蜗置换物、隐形眼镜、人造韧带和肌腱、牙科植入物以及用于再生组织工程的组织支架。


12.权利要求1-4中任一项所述的基材表面，其中所述基材是隐形眼镜。


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【专利技术属性】
技术研发人员：江绍毅，P·杰，J·马，B·李，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US