一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种N‑取代‑3‑苄巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以苄巯基布恩特盐、吗啉和N‑取代马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N‑取代‑3‑苄巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N‑取代‑3‑苄巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

【技术实现步骤摘要】
一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法
本专利技术属于有机化合物合成
，尤其是涉及一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法。
技术介绍
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactionsof3，4-dichloromaleimideswithN-andS-nucleophiles，UkrainskiiKhimicheskiiZhumal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-ComponentCouplingReactionsofMaleimides，Thiols，andAmines：One-StepConstructionof3，4-Heteroatom-functionalizedMaleimidesbyCopper-CatalyzedC(sp2)-HThioamination，AdvancedSynthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-胺基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：虽然现有技术可以解决马来酰亚胺的胺巯基化反应，然而反应过程中使用恶臭、不稳定的硫醇作为硫基化试剂限制了该反应的进一步工业化应用以及分子化合物的药理活性或生物活性研究，利用无味、稳定的布恩特盐作为硫基化试剂至今未见报道。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用布恩特盐作为硫基化试剂参与的三组分串联反应合成N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本专利技术得以完成的基础和动力所在。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法的合成路线问题。为解决以上技术问题，本专利技术提供下述技术方案：一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：所述苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺的摩尔比为3∶2∶1。(1)过渡金属铜催化剂本专利技术中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-取代马来酰亚胺用量的10％。(2)有机溶剂本专利技术中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选1，2-二氯乙烷。(3)反应温度本专利技术的合成方法中，反应温度为100-120℃，非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选100℃。(4)反应时间在本专利技术的合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。(5)分离纯化在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。本专利技术提供的N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法具有如下有益效果：a)反应高效率、高收率、后处理简便；b)利用无味、稳定的苄巯基布恩特盐作为苄巯基基化试剂；c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；本专利技术以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。本专利技术反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。实施1：3-苄巯基-4-吗啉基-1-苯基马来酰亚胺化合物的合成在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-苯基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率82％，产物重量为62mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.47-7.44(m，2H)，7.36-7.30(m，5H)，7.26-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.05Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.85(t，J＝4.70Hz，4H)，3.52(t，J＝4.70Hz，4H)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ169.5，168.8，165.3，148.8，138.1，134.2，131.8，131.3，129.1，128.9，128.9，128.6，127.9，127.7，127.3，126.3，126.1，92.9，66.7，48.7，39.8；所得产物的高分辨质谱数据如下：HRMS(ESI)：c本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。/n所述苄巯基布恩特盐为：/nBnS-SO

【技术特征摘要】
1.一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。
所述苄巯基布恩特盐为：
BnS-SO3Na
所述吗啉为：



所述N-取代马来酰亚胺为：



所述N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物为：



所述铜催化剂为碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴戈，马云飞，李佳，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33