【技术实现步骤摘要】
三氮唑类化合物及其制备方法与用途
本专利技术属于药物化学
，具体涉及三氮唑类化合物及其制备方法与用途。
技术介绍
迄今为止，已发现的LPA受体(LPAR)有LPAR1～6这6种。溶血磷脂酸受体1(LPAR1)是介导溶血磷脂酸(LPA)的生长因子样活性的G蛋白偶联受体，其在癌症(特别是乳腺癌和卵巢癌)的发展中起重要作用，LPA1的siRNA沉默或使用LPA1拮抗剂导致骨和软组织中的肿瘤负荷降低；另外，LPA信号传导可以保护个体免受感染诱导的炎症；LPA受体的激动剂可能有效保护患有急性辐射综合症的个体；LPA活性的上调与系统性硬皮病中观察到的纤维化相关。目前尚无LPAR1抑制途径治疗包括特发性肺纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制LPAR1活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中LPAR1拮抗剂不足的缺陷，而提供一种三氮唑类化合物、中间体、其制备方法及应用。本专利技术的三氮唑类化合物具有高的LPAR1拮抗活性，且具有较好...
【技术保护点】
1.下式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，/n
【技术特征摘要】
1.下式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、-C6-20芳基-O-C3-20环烷基、C3-20环烷基；
R2选自CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、卤代C1-40烷基、-C6-20芳基-X-R4、-5-20元杂芳基-X-R4；X选自NH或O，R4选自C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C6-20芳基；R5’选自C1-40烷基；R6’选自C1-40烷基；R7’选自C3-20环烷基、C1-40烷基-C6-20芳基；或者，R6’、R7’可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-20元杂环基；
R3选自H、CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、卤代C1-40烷基、-R5-R8、-R5-O-R8、-R5-R8-R9；R5选自C1-40烷基、C2-40烯基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基、C6-20芳基；R6选自H、C1-40烷基、C3-20环烷基；R7选自C1-40烷基、C1-40烷基-C6-20芳基、C3-20环烷基；R8选自C1-40烷基-C6-20芳基、C2-40烯基-C6-20芳基、C6-20芳基、C3-20环烷基、C1-40烷基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R9选自C1-40烷基-C6-20芳基、C6-20芳基；或者，R6、R7、R8中的任意两个基团可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列环系：3-20元杂环基；
所述Ra选自卤素、COOH、NH2、OH；优选地，当Ra选自卤素、NH2、OH时，不直接与烷基的C1位相连；
所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自COOH、CN、NO2、卤素、C1-40烷基、卤代C1-40烷基；
所述Rc选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-40烷基、卤代C1-40烷基；
所述Rd选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-40烷基、卤代C1-40烷基、卤素、C3-20环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-C6-14芳基-O-C3-14环烷基、C3-14环烷基；
R2选自CN、NO2、卤素无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-C6-14芳基-X-R4、-5-14元杂芳基-X-R4；X选自NH或O，R4选自C1-6烷基、C2-10烯基、C3-14环烷基、C6-14芳基；R5’选自C1-6烷基；R6’选自C1-6烷基；R7’选自C3-14环烷基、C1-6烷基-C6-14芳基；或者，R6’、R7’可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-10元杂环基；
R3选自H、CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、-R5-R8、-R5-O-R8、-R5-R8-R9；R5选自C1-6烷基、C2-10烯基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基、C6-14芳基；R6选自H、C1-6烷基、C3-14环烷基；R7选自C1-6烷基、C1-6烷基-C6-14芳基、C3-14环烷基；R8选自C1-6烷基-C6-14芳基、C2-10烯基-C6-14芳基、C6-14芳基、C3-14环烷基、C1-6烷基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基；R9选自C1-6烷基-C6-14芳基、C6-14芳基；或者，R6、R7、R8中的任意两个基团可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列环系：3-10元杂环基；
所述Ra选自卤素、COOH、NH2、OH；优选地，当Ra选自卤素、NH2、OH时，不直接与烷基的C1位相连；
所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自COOH、CN、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
所述Rc选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
所述Rd选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C3-14环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
R1选自H、CH3、
R2选自如下基团：
R3选自H或如下基团：
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下化合物：
5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下方案中的任意一种：
方案1：化合物1a与化合物2a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-1，化合物M-1在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案2：化合物3a与I2在还原剂的存在下进行反应，生成化合物M-2，化合物M-2与化合物4a在Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案3:化合物5a与H2在催化剂的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案4：化合物6a与化合物7a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-3，化合物M-3在TFA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案5：化合物M-4与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案6：化合物M-5与三甲基硅基叠氮甲烷在DMF、加热条件下进行反应，生成化合物M-6；化合物M-6在TBAF的存在下进行反应，生成化合物M-7；化合物M-7在PPTS的存在下进行反应，生成化合物M-8；化合物M-8与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案7：化合物8a与化合物9a在碱、LiBH4的存在下进行反应，生成化合物M-9；化合物M-9与三光气在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案8：化合物10-1A在还原剂的存在下进行反应，生成化合物M-10；化合物M-10与化合物10-3在吡啶的存在下进行反应，生成化合物M-11；化合物M-11与化合物10-5A在DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案9：化合物10-8A与H2在Pd/C的存在下进行反应，生成化合物M-12；化合物M-12在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案10：化合物13-1A与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物M-13；化合物M-13与三甲基硅基叠氮甲烷在甲苯、加热的条件下进行反应，生成化合物M-14；化合物M-14在TBAF的存在下进行反应，生成化合物M-15；化合物M-15在PPTS的存在下进行反应，生成化合物M-16；化合物M-16与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的条件下进行反应，生成式(I)化合物；
方案11：化合物14-1A与甲胺在NaBH3CN的存在下进行反应，生成化合物M-17；化合物M-17与化合物10a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案12：化合物15-1与I2在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物M-18；化合物M-18与化合物11a在Pd(OAc)2、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-19；化合物M-19与NBS进行反应，生成化合物M-20；化合物M-20与乙酰胺在NMP中微波加热进行反应，生成式(I)化合物；
方案13：化合物16-7A与正丁基锂在DMF中进行反应，生成化合物M-21；化合物M-21与NaBH4进行反应，生成化合物M-22；化合物M-22与MsCl在碱的存在下进行反应，生成化合物M-23；化合物M-23与化合物16-3A进行反应，生成式(I)化合物；
方案14：化合物16-10A与化合物13a在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案15：化合物1a与化合物18-1A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物M-24；化合物M-24在TFA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案16：化合物1-1A与化合物20-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物M-25；化合物M-25与TFA进行反应，生成式(I)化合物；
方案17：化合物16-10A与化合物21-2A在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案18：化合物16-9A与化合物14a在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案19：化合物24-1A在DPPA、叔丁醇的存在下进行反应，生成化合物M-26；化合物M-26与化合物16a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物M-27；化合物M-27在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案20：化合物26-1与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-28；化合物M-28与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物M-29；化合物M-29在TFA的存在下进行反应，生成化合物M-30；化合物M-30与三光气、化合物18a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案21：化合物27-4与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-31；化合物M-31与化合物19a在Pd(PPh3)2Cl2、CuI的存在下进行反应，生成化合物M-32；化合物M-32与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物M-33和化合物M-34；化合物M-33和化合物M-34在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案22：化合物28-1A与三光气、化合物20a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案23：化合物1-1A与化合物21a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-35；化合物M-35在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案24：化合物2-4A与氯甲酸甲酯在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物M-36；化合物M-36在碱的存在下进行反应，生成化合物M-37；化合物M-37与化合物22a、DPPA在碱的存在下进行反应，生成化合物M-38；化合物M-38与碘甲烷在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有权利要求1-4任一项所述定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下方案中的任意一种：
方案1A：化合物1-1A与化合物1-2A在碱的存在下进行反应，生成化合物1-3A，化合物1-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物1-4A，化合物1-4A与化合物1-5A在DTAD的存在下进行反应，生成化合物1-6A，化合物1-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案2A:化合物2-4A与I2在还原剂的存在下进行反应，生成化合物2-5A，化合物2-5A与化合物4a在Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行反应，生成化合物2-6A，化合物2-6A在酸的存在下进行反应，生成化合物2-7A，化合物2-7A与化合物2-8在DIAD的存在下进行反应，生成化合物2-9A；化合物2-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案3A：化合物2-9A与H2在催化剂的存在下进行反应，生成化合物3-1A，化合物3-1A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案4A-1：化合物1-1A与化合物7a在碱的存在下进行反应，生成化合物4-2A；化合物4-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物4-3A；化合物4-3A与化合物1-5在DTBAD的存在下进行反应，生成化合物4-4A；化合物4-4A在TFA的存在下进行反应，生成化合物4-5A；化合物4-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案4A-2：化合物5-3A与化合物5-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物5-5A；化合物5-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物5-6A；化合物5-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
方案5A：化合物6-1与叠氮化...
【专利技术属性】
技术研发人员：娄军，陈永凯，彭微，张轶涵，郭晓丹，柳力，刘军华，钱丽娜，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，武汉启瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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