缓释型曲普坦组合物及通过皮下或类似途径使用其的方法技术

本申请提供缓释型曲普坦组合物，其作为合适的储库制剂，通过皮下或肌内注射给药，携带治疗有效量的曲普坦。该缓释型曲普坦组合物的特征在于高药物与磷脂比率，并提供改善的体内药物代谢动力学特性。所述缓释型曲普坦组合物用作用于治疗偏头痛或丛集性头痛的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释型曲普坦组合物及通过皮下或类似途径使用其的方法
本公开涉及缓释型曲普坦(triptan)组合物，其通过使用主动载药(remoteloading)程序将曲普坦类药物(triptans)包封至脂质体中来制备，并用于治疗。相关领域描述已开发并批准曲普坦类药物用于治疗偏头痛。舒马普坦为曲普坦衍生物的一个实例，具体而言，其为5-羟色胺1B/1D(5-HT1B/1D)受体激动剂，其用作偏头痛及丛集性头痛治疗的首选药物。已有数种示范的治疗方法将舒马普坦向人给药，包括皮下注射、口服片剂、鼻内喷雾剂、散剂吸入及经皮贴片。在这些剂型中，通过皮下注射剂量为6mg的舒马普坦的吸收程度为96％至97％，这显著高于其它途径，例如，舒马普坦的口服生物利用度为14％。由于快速达到最大血浆浓度(约10分钟)，与其它途径相比，通过皮下注射给药表现出最快的起效。然而，无论给药途径为何，舒马普坦在人体内的半衰期(t1/2)仅为约2小时，例如皮下注射6mg的半衰期为2小时，100mg口服片剂的半衰期为2小时，而鼻内给药20mg的半衰期为1.8小时(Drugs，2000Dec；60(6)：1259-87)。这可能是主要关注的问题，因为当患者用舒马普坦治疗时，在初期症状缓解的24小时或48小时内偏头痛复发率为约40％(ExpertOpinPharmacother.2012；13(16)：2369-80)。脂质体作为药物传递系统是成功的技术，且已被广泛用于开发各种药物的缓释型制剂。用脂质体装载药物可被动地(在脂质体形成过程中将药物包封)或主动地(remotely/actively)(在脂质体形成过程中产生跨膜的pH或离子梯度，然后通过由脂质体形成后的梯度产生的驱动力装载药物)实现(美国专利第5,192,549号及第5,939,096号)。然而，无法预期脂质体是否能增加药物携带能力或改善相同给药途径的药物代谢动力学。专利技术概述本公开提供缓释型曲普坦组合物，其通过皮下或肌内给药用于治疗偏头痛及丛集性头痛，所述组合物包含：脂质体曲普坦，其平均粒径不小于100nm，且包含：一种或多种曲普坦类药物，所述曲普坦类药物通过捕获剂包载于脂质体中，并且所述脂质体包含一种或多种磷脂，且其中所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1。另一方面，本公开提供治疗偏头痛及丛集性头痛的方法，其包括：向需要其的个体通过皮下或肌内注射给药有效量的缓释型曲普坦组合物，其中所述缓释型曲普坦组合物包含本公开的脂质体曲普坦，其中通过与单纯(unformulated)曲普坦相比，通过相同注射途径(皮下途径或肌内途径)给药缓释型曲普坦组合物后曲普坦的延长的t1/2在体内表明所述缓释型曲普坦组合物的缓释特性。另一方面，本公开提供制备缓释型舒马普坦组合物的方法，所述组合物可用作通过单次给药在原位携带足够量药物的储库，然后药物由脂质体缓慢释放至体循环中，使血药浓度连续维持在治疗范围。该储库制剂通过提高作用时间和降低给药频率，提供了超过常规产品的优势。脂质体舒马普坦通过主动载药法制备，其药物与磷脂(D/PL)的摩尔比率为至少0.1摩尔/摩尔，且其平均粒径大于100nm。根据本公开，与相同种类的临床可用药物相比，通过皮下注射途径使用的缓释型舒马普坦组合物表现出改善的药物代谢动力学特性，包括在相似或较低的剂量标准化最大血浆浓度(Cmax)暴露下，显著延长的半衰期。本公开的其他目的、优点和新特征会由以下的详细描述结合附图变得更明显。附图简要说明图1为显示在皮下注射脂质体舒马普坦(实心圆圈)及单纯舒马普坦(空心圆圈)后大鼠中舒马普坦的血浆浓度的图示。优选实施方案的详细描述如上文以及在整个公开内容中所使用的下列术语，除非另外有所指明，应被理解为具有下列意义。除非上下文另外清楚地指明，如本文中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”以及“所述/该(the)”包含复数的引述意思。如本文中所使用的数字可理解为被“约”修饰，其意指所指明范围或值的±10％内。术语“治疗”包括与未治疗的对照组相比，以统计上显著的方式减少或改善曲普坦应答状态的一种或多种症状。它还可以包括防止所述曲普坦应答状态的发生或复发。术语“曲普坦应答状态”包括偏头痛、(有先兆或无先兆的)家族性偏瘫型偏头痛、慢性阵发型头痛、丛集性头痛、周期性偏头痛(migraineheadache)、基底性偏头痛及伴随自主神经症状(如周期性呕吐综合征)的非典型头痛。术语“有效量”包括有效治疗特定曲普坦应答状态的曲普坦的量。术语“个体”包括可产生曲普坦应答状态的活生物体(如哺乳动物)。个体的实例包括人类、狗、猫、马、牛、山羊、大鼠及小鼠。在一个实施方案中，所述个体为人类。在另一实施方案中，所述术语包括罹患曲普坦应答状态的个体。术语“药物与脂质的比率”或“药物与磷脂的比率”可互换使用，其是指脂质体曲普坦中曲普坦与一种或多种磷脂的摩尔比率。脂质体已提及两种曲普坦类药物以脂质体制剂的形式配制，包括舒马普坦(DrugDevIndPharm.2010；36(6)：666-75和JLiposomeRes.2011；21(1)：55-9)及利扎曲普坦(DrugDevIndPharm.2008；34(10)：1100-10)。已说明这两种使用被动载药(passiveloading)方法得到的含脂质体的药物制剂的目标是改善皮肤渗透，因为这两种制剂均被研发为通过经皮途径给药。此外，关于这些制剂的体内特性迄今尚未有报导。在本公开中，开发通过皮下或肌内途径给药的缓释型组合物(如脂质体)的目的是改善曲普坦类药物的药物代谢动力学特性。该改善会延长单次给药后药物在治疗窗内的持续时间，而且还会降低偏头痛或丛集性头痛的复发率。因此，缓释型曲普坦组合物在本领域中是迫切需要的。如本文中所使用的术语“脂质体”(liposome或liposomal)及其相关术语的特征通常在于通过一个或多个双层膜形成囊泡而具有隔绝于外部介质的水性内部空间。脂质体的双层膜通常由脂质(即包含空间上分开的疏水区及亲水区的合成或天然来源的两亲性分子)形成。优选地，在本公开的实践中，脂质体包括小单层脂质体(SUV)、大单层脂质体(LUV)及多层脂质体(MLV)(即单层脂质体及具有多于一片脂双层的多层脂质体)。一般而言，脂质体包含脂质混合物，通常包括双脂肪链脂质，如磷脂、二甘油酯、二脂肪糖脂；鞘脂，如鞘磷脂及鞘糖脂；固醇，如胆固醇及其衍生物；以及前述的组合。本公开的磷脂包括但不限于1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PSPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(POPC)、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(D本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.缓释型曲普坦组合物，其通过皮下或肌内给药用于治疗偏头痛及丛集性头痛，所述组合物包含：/n脂质体曲普坦，其平均粒径不小于100nm，且包含一种或多种曲普坦类药物，所述曲普坦类药物通过一种或多种捕获剂包载于脂质体中，/n其中所述脂质体包含一种或多种磷脂，且/n其中所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 US 62/608,8981.缓释型曲普坦组合物，其通过皮下或肌内给药用于治疗偏头痛及丛集性头痛，所述组合物包含：
脂质体曲普坦，其平均粒径不小于100nm，且包含一种或多种曲普坦类药物，所述曲普坦类药物通过一种或多种捕获剂包载于脂质体中，
其中所述脂质体包含一种或多种磷脂，且
其中所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1。


2.权利要求1的缓释型曲普坦组合物，其中与单纯曲普坦相比，延长的t1/2为至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7.5倍或至少10倍。


3.权利要求1的缓释型曲普坦组合物，其中所述脂质体进一步包含固醇。


4.权利要求3的缓释型曲普坦组合物，其中以所述固醇及所述一种或多种磷脂的组合计，所述脂质体中的所述固醇的摩尔百分比不超过50％。


5.权利要求1至权利要求4中任一项的缓释型曲普坦组合物，其中所述脂质体曲普坦的zeta电位范围为-40mV至20mV。


6.权利要求1至权利要求4中任一项的缓释型曲普坦组合物，其中所述脂质体曲普坦的所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率范围为0.1至10。


7.权利要求1至权利要求4中任一项的缓释型曲普坦组合物，其中所述组合物被配制为混悬剂。


8.权利要求1至权利要求4中任一项的缓释型曲普坦组合物，其中所述一种或多种曲普坦类药物选自那拉曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦及阿莫曲坦。


9.治疗偏头痛及丛集性头痛的方法，其包括：
向需要其的个体通过皮下或肌内注射给药有效量的权利要求1的缓释型曲普坦组合物，
其中通过与单纯曲普坦相比，通过皮下或肌内注射给药所述缓释型曲普坦组合物后曲普坦的延长的t1/2表明脂质体曲普坦的缓释特性。


10.权利要求9的方法，其中与单纯曲普坦相比，所述延长的t1/2为至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少7.5倍或至少10倍。


11.权利要求9的方法，其中所述脂质体进一步包含固醇。


12.权利要求11的方法，其中以所述一种或多种磷脂及固醇的组合计，所述脂质体中的所述固醇的摩尔百分比不超过50％。


13.权利要求9至权利要求12中任一项的方法，其中所述脂质体曲普坦的zeta电位范围为-40mV至20mV。


14.权利要求9至权利要求12中任一项的方法，其中将所述缓释型曲普坦组合物向罹患先兆偏头痛或无先兆偏头痛的个体给药。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪基隆，高颢文，林宜谕，
申请(专利权)人：台湾微脂体股份有限公司，TLC生物医药公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71