十七元大环脂肽天然化合物的合成方法技术

技术编号:24929118 阅读:24 留言:0更新日期:2020-07-17 19:29
本发明专利技术属于有机合成技术领域,尤其涉及一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,以(R)‑3‑羟基异丁酸甲酯为原料,依次经过还原缩合反应、锂化‑硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应、氧化处理、不对称布朗丁烯基化反应、与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应、催化氢化反应后与6‑庚烯酸进行接肽反应、烯丙基化反应、关环复分解反应以及催化氢化反应,合成得到十七元大环脂肽天然化合物dysoxylactam A,合成产率高,产物药用价值高。

【技术实现步骤摘要】
十七元大环脂肽天然化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成
,尤其涉及一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法。
技术介绍
具有逆转肿瘤细胞的多药耐药活性的十七元大环脂肽类天然产物dysoxylactamA是由岳建民院士课题组(Yue,J.M.,etal.J.Am.Chem.Soc.2019,141,6812.)在2019年从香港樫木(dysoxylumhongkongense)的树皮中分离得到。从结构上分析,dysoxylactamA是具有6个手性中心的十七元大环缩酯肽,同时侧链是一个独特的含有五个连续立体中心的脂肪酸。初步的生物活性研究表明,dysoxylactamA能够逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。通过体外细胞实验发现,由阿霉素(adriamycin)、长春新碱(vincristine)和紫杉醇(paclitaxel)等化学药引发多药耐药的肿瘤细胞,经过低浓度的dysoxylactamA处理之后,对这些抗癌药的响应提升了28.4-1039.7倍,更重要的是,在10μM的浓度下,dysoxylactamA并没有体现任何细胞毒性。说明dysoxylactamA显著恢复了P-gp(P-糖蛋白)底物药物(如阿霉素,长春新碱和紫杉醇)对这些耐药性癌细胞的敏感性,并且无明显影响关于这些药物对亲代对应细胞的敏感性。逆转癌细胞多药耐药的抑制剂通常通过两种方式起效:一种是抑制P-gp的表达以降低其数量,从而降低癌细胞释放抗癌药物的可能性;另一种是直接与P-gp结合,以降低其转运功能。对肿瘤细胞MCF7/ADR的研究发现,dysoxylactamA并未显著降低P-gp的表达,而是抑制肿瘤细胞中P-gp的转运功能。鉴于dysoxylactamA具有优异的逆转肿瘤细胞多药耐药现象的生物活性,它有望成为治疗癌症多药耐药的突破口。在完成活性天然产物dysoxylactamA的合成的基础上,进一步修饰并优化天然产物的结构,探索其构效关系,并探寻它与靶标蛋白P-gp的作用模式,尝试阐明dysoxylactamA逆转肿瘤细胞多药耐药的作用机制。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,旨在解决现有dysoxylactamA只能从香港樫木的树皮中分离提取,提取效率低,且无法实现在dysoxylactamA的基础上进一步修饰化合物结构,探索构效关系等技术问题。为了实现上述专利技术目的,本专利技术采用的技术方案如下:一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,包括一下步骤:获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理,得到化合物9;对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应,得到化合物3;将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应,得到化合物12;对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应,得到化合物14;对所述化合物14进行烯丙基化反应,得到化合物2;对所述化合物2进行关环复分解反应,得到化合物15;对所述化合物15进行催化氢化反应,得到dysoxylactamA;其中,所述化合物9为:所述化合物3为:所述化合物12为:所述化合物14为:所述化合物2为:所述化合物15为:其中R选自:H或TMS;所述dysoxylactamA为:本专利技术提供的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,通过对目标产物DysoxylactamA的结构进行分析设计了上述逆合成路线,具体地:DysoxylactamA结构中含有的酯键和酰胺键是大环化合物常用的关环位点,但都存在一定位阻,本申请拟采用烯烃复分解反应(RCM)实现大环的构建,切断C6-C7碳碳键可以逆推至前体化合物2。线性关环前体化合物2可以通过酰胺化(amidation)和酯化反应(Yamaguchiesterification)分别引入所需的6-庚烯酸和L-缬氨酸。C9位的手性羟基可以通过手性Ir催化剂催化的Krischeallylation(Krische烯丙基化反应)高立体选择性的构建。故此,通过以上策略可以将这一复杂的前体化合物2简化至TBS单保护的二醇化合物3,分子中C13位的手性羟基可以使用Browncrotylation(布朗丁烯基化反应)高选择性的构建,同时引入含有所需手性中心的巴豆基,再利用的锂化-硼基化技术(Aggarwalhomologation)快速进行碳碳键组装等一系列转化可以逆推到商业可得的化合物(R)-3-羟基异丁酸甲酯(R-Rocheester),化合物4。本专利技术通过逆推导过程设计的上述合成路线,以(R)-3-羟基异丁酸甲酯为原料,依次经过还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应、氧化处理、不对称布朗丁烯基化反应、酯化反应、接肽反应、烯丙基化反应、关环复分解反应以及催化氢化反应,合成得到十七元大环脂肽天然化合物dysoxylactamA,合成产率高,产物药用价值高。附图说明图1是本专利技术实施例提供的dysoxylactamA的合成路线示意图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和技术效果更加清楚,对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本专利技术一部分实施例,而不是全部的实施例。结合本专利技术中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本专利技术保护的范围。在本专利技术的描述中,需要理解的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者多个该特征。在本专利技术的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。本专利技术实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量,也可以表示各组分间重量的比例关系,因此,只要是按照本专利技术实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本专利技术实施例说明书公开的范围之内。具体地,本专利技术实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。本专利技术实施例提供了一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,包括以下步骤:S00.获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理,得到化合物9;S60.对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应,得到化合物3;S70.将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应,得到化合物12;S80.对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应,得到化合物14;S90.对所述化合物14进行烯丙基化反应,得到化合物2;S11.对所述化合物2进行关环复分解反应,得到化合物15;S12.对所述化合物15进行催化氢化反应,得到dys本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,包括一下步骤:/n获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理,得到化合物9;/n对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应,得到化合物3;/n将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应,得到化合物12;/n对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应,得到化合物14;/n对所述化合物14进行烯丙基化反应,得到化合物2;/n对所述化合物2进行关环复分解反应,得到化合物15;/n对所述化合物15进行催化氢化反应,得到dysoxylactam A;/n其中,所述化合物9为:

【技术特征摘要】
1.一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,包括一下步骤:
获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理,得到化合物9;
对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应,得到化合物3;
将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应,得到化合物12;
对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应,得到化合物14;
对所述化合物14进行烯丙基化反应,得到化合物2;
对所述化合物2进行关环复分解反应,得到化合物15;
对所述化合物15进行催化氢化反应,得到dysoxylactamA;
其中,所述化合物9为:所述化合物3为:所述化合物12为:所述化合物14为:所述化合物2为:所述化合物15为:其中R选自:H或TMS;所述dysoxylactamA为:


2.如权利要求1所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理的步骤包括:获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯进行还原缩合反应,得到化合物5,
对所述化合物5进行锂化-硼基化反应,得到化合物6,
对所述化合物6进行迁移反应,得到化合物7,
对所述化合物7进行锂卤交换反应,得到化合物8,
对所述化合物8进行氧化处理,得到化合物9。


3.如权利要求2所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯进行还原缩合反应的步骤包括:采用TBS对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯的羟基进行保护后,在温度为25℃~38℃的条件下,依次添加二异丁基氢化铝进行还原反应和二异丙基甲胺酰氯进行缩合反应,分离得到化合物5;和/或,
对所述化合物5进行锂化-硼基化反应的步骤包括:在温度为-40℃~-80℃的条件下,将仲丁基锂添加到所述化合物5和四甲基乙二胺的混合溶液中反应5~8小时,添加频哪醇硼烷反应1~3小时后,升温至30~50℃反应10~15小时,分离得到化合物6;和/或,
对所述化合物6进行迁移反应的步骤包括:在温度为-40℃~-80℃的条件下,将仲丁基锂添加到乙基氨基甲酸酯和(+)-金鹰爪碱的混合溶液中反应3~5小时,添加化合物6反应1~3小时后,升温至30~50℃反应10~15小时,分离得到化合物7;和/或,
对所述化合物7进行锂卤交换反应:在温度为-40℃~-80℃的条件下,将正丁基锂添加到所述化合物7与碘氯甲烷的混合溶液后,升温至25℃~38℃反应10~15小时,分离得到化合物8;和/或,
对所述化合物8进行氧化处理的步骤包括:将碳酸氢钠、三氯异氰脲酸和四甲基哌啶氮氧化物添加到所述化合物8的溶液中,在温度为0℃~5℃的条件下反应2~5分钟,分离得到化合物9;和/或,
对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应的步骤包括:在温度为-80℃~-30℃的无水无氧环境下,将所述化合物9与叔丁醇钾、顺式2-丁烯、正丁基锂、(+)-Ipc2BOMe和三氟化硼乙醚溶解于第一有机溶剂中后反应10~15小时,分离得到化合物3。


4.如权利要求3所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯、所述二异丁基氢化铝和所述二异丙基甲胺酰氯的摩尔比为(0.5~1.5):(2.5~3.5):(3.5~4.5);和/或,
所述仲丁基锂、所述化合物5、所述四甲基乙二胺和所述频哪醇硼烷的摩尔比为(2~3):(1~12):(2.5~3.5):(3.5~4.5);和/或,
所述仲丁基锂、所述乙基氨基甲酸酯、所述(+)-金鹰爪碱和所述化合物6的摩尔比为(1~2):(0.5~1.5):(1~2):(0.2~0.5);和/或,
所述化合物7、所述碘氯甲烷和正丁基锂的摩尔比为(0.2~0.5):(3~8):(1~2);和/或,
所述化合物8、所述碳酸氢钠、所述三氯异氰脲酸和所述四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为(0.3~1):(1.5~2.5):(0.5~1):(0.03~0.1);和/或,
所述化合物9、所述叔丁醇钾、所述顺式2-丁烯、所述正丁基锂、所述(+)-Ipc2BOMe和所述三氟化硼乙醚的摩尔比为(1~1.5):(2.2~2.8):(6~6.5):(2.2~2.8):(3.5~4):(4.8~5.3);和/或,
所述化合物5和四甲基乙二胺的混合溶液中溶剂选自:无水乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
所述乙基氨基甲酸酯和(+)-金鹰爪碱的混合溶液中溶剂选自:无水乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
所述化合物7与碘氯甲烷的混合溶液中的溶剂选自:四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
所述化合物8的溶液中溶剂选自:二氯甲烷、甲苯、乙腈中的至少一种;和/或,
所述第一有机溶剂选自:四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应的步骤包括:在无氧环境中,将干燥无氧的所述叔丁醇钾溶解在第一有机溶液后冷却至-60℃~-80℃,依次添加所述顺式2-丁烯和所述正丁基锂,升温至-30℃~-45℃反应10~30分钟;然后降温到-60℃~-80℃添加所述(+)-Ipc2BOMe反应10~30分钟,再依次添加所述三氟化硼乙醚和所述化合物9,在温度为-60℃~-80℃的条件下反应10~15小时。


5.如权利要求1~4任一所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应的步骤包括:将化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸溶解于第二有机溶剂中,在-5℃~0℃的条件下,依次添加三乙胺和2,4,6-三氯苯甲酰氯后,升温至25℃~38℃反应10~30分钟;然后降温至-5℃~0℃,添加4-二甲氨基吡啶,升温至25℃~38℃反应10~12小时,分离得到化合物12;和/或,
对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应的步骤包括:在保护气体氛围下,将所述化合物12和第一钯催化剂溶解于第三有机溶剂后,在还原气体氛围下反应3~5小时,得到氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员:叶涛郭益安杨明泽彭文泉
申请(专利权)人:北京大学深圳研究生院深圳乾延药物研发科技有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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