【技术实现步骤摘要】
十七元大环脂肽天然化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成
,尤其涉及一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法。
技术介绍
具有逆转肿瘤细胞的多药耐药活性的十七元大环脂肽类天然产物dysoxylactamA是由岳建民院士课题组(Yue,J.M.,etal.J.Am.Chem.Soc.2019,141,6812.)在2019年从香港樫木(dysoxylumhongkongense)的树皮中分离得到。从结构上分析,dysoxylactamA是具有6个手性中心的十七元大环缩酯肽,同时侧链是一个独特的含有五个连续立体中心的脂肪酸。初步的生物活性研究表明,dysoxylactamA能够逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。通过体外细胞实验发现,由阿霉素(adriamycin)、长春新碱(vincristine)和紫杉醇(paclitaxel)等化学药引发多药耐药的肿瘤细胞,经过低浓度的dysoxylactamA处理之后,对这些抗癌药的响应提升了28.4-1039.7倍,更重要的是,在10μM的浓度下,dysoxylactamA并没有体现任何细胞毒性。说明dysoxylactamA显著恢复了P-gp(P-糖蛋白)底物药物(如阿霉素,长春新碱和紫杉醇)对这些耐药性癌细胞的敏感性,并且无明显影响关于这些药物对亲代对应细胞的敏感性。逆转癌细胞多药耐药的抑制剂通常通过两种方式起效:一种是抑制P-gp的表达以降低其数量,从而降低癌细胞释放抗癌药物的可能性;另一种是直接与P-gp结合,以降低其转运功能。对肿瘤细胞MCF7/ADR的研究发现,dys ...
【技术保护点】
1.一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,包括一下步骤:/n获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理,得到化合物9;/n对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应,得到化合物3;/n将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应,得到化合物12;/n对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应,得到化合物14;/n对所述化合物14进行烯丙基化反应,得到化合物2;/n对所述化合物2进行关环复分解反应,得到化合物15;/n对所述化合物15进行催化氢化反应,得到dysoxylactam A;/n其中,所述化合物9为:
【技术特征摘要】
1.一种十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,包括一下步骤:
获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理,得到化合物9;
对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应,得到化合物3;
将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应,得到化合物12;
对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应,得到化合物14;
对所述化合物14进行烯丙基化反应,得到化合物2;
对所述化合物2进行关环复分解反应,得到化合物15;
对所述化合物15进行催化氢化反应,得到dysoxylactamA;
其中,所述化合物9为:所述化合物3为:所述化合物12为:所述化合物14为:所述化合物2为:所述化合物15为:其中R选自:H或TMS;所述dysoxylactamA为:
2.如权利要求1所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯依次进行还原缩合反应、锂化-硼基化反应、迁移反应、锂卤交换反应和氧化处理的步骤包括:获取(R)-3-羟基异丁酸甲酯,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯进行还原缩合反应,得到化合物5,
对所述化合物5进行锂化-硼基化反应,得到化合物6,
对所述化合物6进行迁移反应,得到化合物7,
对所述化合物7进行锂卤交换反应,得到化合物8,
对所述化合物8进行氧化处理,得到化合物9。
3.如权利要求2所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯进行还原缩合反应的步骤包括:采用TBS对所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯的羟基进行保护后,在温度为25℃~38℃的条件下,依次添加二异丁基氢化铝进行还原反应和二异丙基甲胺酰氯进行缩合反应,分离得到化合物5;和/或,
对所述化合物5进行锂化-硼基化反应的步骤包括:在温度为-40℃~-80℃的条件下,将仲丁基锂添加到所述化合物5和四甲基乙二胺的混合溶液中反应5~8小时,添加频哪醇硼烷反应1~3小时后,升温至30~50℃反应10~15小时,分离得到化合物6;和/或,
对所述化合物6进行迁移反应的步骤包括:在温度为-40℃~-80℃的条件下,将仲丁基锂添加到乙基氨基甲酸酯和(+)-金鹰爪碱的混合溶液中反应3~5小时,添加化合物6反应1~3小时后,升温至30~50℃反应10~15小时,分离得到化合物7;和/或,
对所述化合物7进行锂卤交换反应:在温度为-40℃~-80℃的条件下,将正丁基锂添加到所述化合物7与碘氯甲烷的混合溶液后,升温至25℃~38℃反应10~15小时,分离得到化合物8;和/或,
对所述化合物8进行氧化处理的步骤包括:将碳酸氢钠、三氯异氰脲酸和四甲基哌啶氮氧化物添加到所述化合物8的溶液中,在温度为0℃~5℃的条件下反应2~5分钟,分离得到化合物9;和/或,
对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应的步骤包括:在温度为-80℃~-30℃的无水无氧环境下,将所述化合物9与叔丁醇钾、顺式2-丁烯、正丁基锂、(+)-Ipc2BOMe和三氟化硼乙醚溶解于第一有机溶剂中后反应10~15小时,分离得到化合物3。
4.如权利要求3所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,所述(R)-3-羟基异丁酸甲酯、所述二异丁基氢化铝和所述二异丙基甲胺酰氯的摩尔比为(0.5~1.5):(2.5~3.5):(3.5~4.5);和/或,
所述仲丁基锂、所述化合物5、所述四甲基乙二胺和所述频哪醇硼烷的摩尔比为(2~3):(1~12):(2.5~3.5):(3.5~4.5);和/或,
所述仲丁基锂、所述乙基氨基甲酸酯、所述(+)-金鹰爪碱和所述化合物6的摩尔比为(1~2):(0.5~1.5):(1~2):(0.2~0.5);和/或,
所述化合物7、所述碘氯甲烷和正丁基锂的摩尔比为(0.2~0.5):(3~8):(1~2);和/或,
所述化合物8、所述碳酸氢钠、所述三氯异氰脲酸和所述四甲基哌啶氮氧化物的摩尔比为(0.3~1):(1.5~2.5):(0.5~1):(0.03~0.1);和/或,
所述化合物9、所述叔丁醇钾、所述顺式2-丁烯、所述正丁基锂、所述(+)-Ipc2BOMe和所述三氟化硼乙醚的摩尔比为(1~1.5):(2.2~2.8):(6~6.5):(2.2~2.8):(3.5~4):(4.8~5.3);和/或,
所述化合物5和四甲基乙二胺的混合溶液中溶剂选自:无水乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
所述乙基氨基甲酸酯和(+)-金鹰爪碱的混合溶液中溶剂选自:无水乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
所述化合物7与碘氯甲烷的混合溶液中的溶剂选自:四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
所述化合物8的溶液中溶剂选自:二氯甲烷、甲苯、乙腈中的至少一种;和/或,
所述第一有机溶剂选自:四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种;和/或,
对所述化合物9进行不对称布朗丁烯基化反应的步骤包括:在无氧环境中,将干燥无氧的所述叔丁醇钾溶解在第一有机溶液后冷却至-60℃~-80℃,依次添加所述顺式2-丁烯和所述正丁基锂,升温至-30℃~-45℃反应10~30分钟;然后降温到-60℃~-80℃添加所述(+)-Ipc2BOMe反应10~30分钟,再依次添加所述三氟化硼乙醚和所述化合物9,在温度为-60℃~-80℃的条件下反应10~15小时。
5.如权利要求1~4任一所述的十七元大环脂肽天然化合物的合成方法,其特征在于,将所述化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸通过酯化反应的步骤包括:将化合物3与氨基苄氧羰基保护的左旋缬氨酸溶解于第二有机溶剂中,在-5℃~0℃的条件下,依次添加三乙胺和2,4,6-三氯苯甲酰氯后,升温至25℃~38℃反应10~30分钟;然后降温至-5℃~0℃,添加4-二甲氨基吡啶,升温至25℃~38℃反应10~12小时,分离得到化合物12;和/或,
对所述化合物12进行催化氢化反应后与6-庚烯酸进行接肽反应的步骤包括:在保护气体氛围下,将所述化合物12和第一钯催化剂溶解于第三有机溶剂后,在还原气体氛围下反应3~5小时,得到氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员:叶涛,郭益安,杨明泽,彭文泉,
申请(专利权)人:北京大学深圳研究生院,深圳乾延药物研发科技有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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