一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种富马酸替诺福韦艾拉酚组合物及其制备方法。该组合物包含作为活性成分的富马酸替诺福韦艾拉酚胺及药学上可接受的辅料包括稀释剂，润滑剂和流动剂。相比于现有技术，本发明专利技术制备的富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合物具有制备工艺简单，产品稳定的特点，且患者无需用水送服，尤其适合吞咽困难患者或在无法获及水等液体的情况下的用药，更重要的是本发明专利技术的药物组合物口感良好，极大增加了患者的用药顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合物
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种制备工艺简单，产品稳定，无需用水送服，服药方便，且能有效掩盖主药苦味，更适合吞咽困难患者或在无法获及水等液体的情况下用药的富马酸替诺福韦艾拉酚胺咀嚼片及其制备方法。
技术介绍
慢性乙型肝炎(HBV)在全球范围的流行呈高发态势，尤其是乙型肝炎病毒的耐药变异性以及乙肝病毒DNA片段嵌入到肝细胞中，使得彻底治愈慢性乙型肝炎成为人类面临的一个巨大挑战，全球科学家和各大制药公司在这一治疗领域内一直投入着高度关注和巨额资金进行药物的研发。核苷类似物用于慢性乙肝的治疗，其抗病毒作用和重要地位逐步得到广泛认可。但随着临床实践的深入，人们逐渐认识到前期临床使用的核苷类物(如拉米夫定，阿德福韦，替比夫定甚至是后期上市的恩替卡韦)都均不同程度存在诱发患者耐药的风险，从而降低病毒对其他药物的敏感性，这为后续抗病毒治疗带来了困境。目前临床上HBV对核苷(酸)类似物的耐药已经成为慢乙肝治疗的一大难点。由吉利德研发的替诺福韦(PMPA)及后续进行结构修饰的替诺福韦二吡呋酯(TDF)给慢性乙肝的治疗带来了曙光，自其2008年陆续在世界各国上市以来，TDF在世界范围内被认为是抗病毒活性最强的核苷类似物，而且几乎不存在耐药性的问题，现已成为慢性乙肝的一线治疗药物。吉利德对替诺福韦继续进行的深入研究以解决用药的安全性问题，开发出了另一个替诺福韦结构类似物富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TenofovirAlafenamideFumarate，TAF)(式1)，它是替诺福韦的前药，在体内水解为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，二磷酸替诺福韦通过与天然底物5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。临床结果显示TAF在仅有TDF的十分之一剂量(25mg)时，就具有非常高的抗病毒疗效，研究数据证明了TAF25mg相对于TDF300mg的临床疗效的非劣效性，同时也可改善肾功能和骨骼方面的副作用，增加患者的用药安全性。TAF片(商品名：Vemlidy，规格为25mg，剂型为片剂)首先于2016年在美国的批准上市，后分别在日本、欧盟和中国等世界范围内陆续获批上市，用于成人和青少年慢性乙型肝炎的治疗。富马酸替诺福韦艾拉酚胺作为替诺福韦的前药，其化学结构决定了该化合物具有极不稳定的缺点，分子结构中的磷酯键容易发生水解生成PMPA、单苯基PMPA、PMPA单酰胺化物等杂质，所以富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂工艺中需要着重关注的问题是如何防止主药发生降解，提高主药的稳定性。原研品TAF片(Vemlidy)为包薄膜衣的普通片剂，而在专利CN201811632863中公开了一种诺福韦艾拉酚胺的肠溶片剂，虽然该方面避免了主药在胃酸中可能发生的降解，但患者服药时仍必须用水等液体送服，这导致患者在无法获及水等液体的环境下用药的不方便，而且对于吞咽困难的患者，吞服药片也是一个巨大挑战。目前，国内外均尚无富马酸替诺福韦艾拉酚胺咀嚼片的研究开发，本专利技术不仅可以丰富富马酸替诺福韦艾拉酚胺的临床用药剂型，更重要的是可以让吞咽困难患者或在缺水的环境下方便的用药。因为富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有一定的苦味，对咀嚼片来说如何掩盖苦味就显得尤其重要。现有固体口服制剂有众多的掩味技术，比较常规的是在处方中加入矫味剂如甜味剂、芳香剂、味觉增效剂、增稠剂、味蕾麻痹剂等，另外还有在处方中加入苦味阻滞剂。而通过制剂工艺进行掩味的有包衣技术，苦味药物与矫味剂和高分子材料或脂质进行制粒的技术，或是制成微球或微囊的技术，另外还有与环糊精形成包合物，或与离子交换树脂形成复合物的技术等。大多数掩味技术要么制剂工艺复杂，难以实现工业化大生产，要么处方中要用到特殊辅料，极大增加生产成本，要么是制剂工艺中无法避免水的引入，会导致主药发生降解。最常规的通过在处方中加入甜味剂和芳香剂进行掩味的技术，处方中还需要其他功能性辅料，比如稀释剂，崩解剂，粘合剂等。而药物制剂处方的开发原则是使处方尽量简单，尽量减少辅料的引入，这样不仅可以简化制剂工艺步骤，节约生产成本，还可以减少原辅料不相容的风险，增加用药安全。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要解决富马酸替诺福韦艾拉酚胺进行制剂所需解决的上述各种问题。专利技术人发现通过将富马酸替诺福韦艾拉酚胺制备成咀嚼片可以解决患者缺水环境下用药的问题，而制备咀嚼片的处方中选用淀粉水解寡糖可以作为稀释剂进行粉末直接压片或者干法制粒压片，可以避免水的引入导致主药的降解，防止主药在制备时及长期放置过程中发生水解，该工艺具有制备工艺简单，产品稳定的特点。另外淀粉水解寡糖是由淀粉经酶水解得到的纯化的糖类化合物，其本身的甜度足以掩盖主药的苦味，其作为处方中大量使用的稀释剂，其甜度又能使患者接受，这都大大增加了患者用药顺应性，同时也达到了简化处方组成的目的。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、本专利技术以流动性和可压性优异的淀粉水解寡糖等为稀释剂，以稀释剂自身的甜度即完全掩盖了主药味苦的缺点，增加了患者服药的顺应性，淀粉水解寡糖同时作为稀释剂和矫味剂的应用避免了要额外加入甜味剂进行掩味，从而简化了处方组成，降低了生产成本，同时增加了用药安全性。2、本专利技术采用粉末直压或者干法制粒压片的生产工艺，避免了水的引入，防止了主药在制备长期放置过程中发生水解，该工艺具有制备工艺简单，易于工业化大生产，而且产品稳定；3、患者用药可以咀嚼、吮服，患者无需用水等液体送服，特别适用于吞咽困难患者或在无法获及水等液体的情况下的用药。4、目前富马酸替诺福韦艾拉酚胺的剂型只有薄膜包衣片剂以及专利CN201811632863中公开了的肠溶片剂，本专利技术解决了其口服剂型单一的缺点，丰富了医生和患者的用药选择。本专利技术涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂，其包含：(1)药学有效量的富马酸替诺福韦艾拉酚胺；和(2)至少一种药用赋形剂。本专利技术涉及一种适口的富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂；和(1)药学有效量的富马酸替诺福韦艾拉酚胺；和(2)至少一种药用赋形剂，所述的制剂对患者来说是适口的。本专利技术涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂；和(1)药学有效量的富马酸替诺福韦艾拉酚胺；和(2)至少一种药用赋形剂，所述的制剂为片剂，咀嚼片，口含片，分散片，优选咀嚼片。本专利技术涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂，其中包含富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂，其中每片中含富马酸替诺福韦艾拉酚胺(以替诺福韦艾拉酚胺计)的量为5％至25wt％，赋形剂包含制剂的70％至95％量的稀释剂、制剂的0.5％至5.0wt％量的流动剂和制剂的0.5％至5.0wt％量的润滑剂。本专利技术中的富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物制剂，其中富马酸替诺福韦艾拉酚胺的量以替诺福韦艾拉酚胺计为25mg。本专利技术涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺制剂的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物制剂，其特征在于包含富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂，其中每个制剂单位中含富马酸替诺福韦艾拉酚胺(以替诺福韦艾拉酚胺计)的量为5％至25wt％，赋形剂包含制剂的70％至95％量的稀释剂、制剂的0.5％至5.0wt％量的流动剂和制剂的0.5％至5.0wt％量的润滑剂，所述制剂通过包括以下步骤的方法制备：/na.在混合器中将富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂混合；或/nb.将富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂混合后，将所得的混合物压缩成块状材料或者滚压成股状材料，并将所制备的材料研磨成自由流动的颗粒；/nc.将步骤a或b中形成的混合物或颗粒压缩成片剂；/n其中该方法的进行不经湿法制粒或干燥。/n

【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物制剂，其特征在于包含富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂，其中每个制剂单位中含富马酸替诺福韦艾拉酚胺(以替诺福韦艾拉酚胺计)的量为5％至25wt％，赋形剂包含制剂的70％至95％量的稀释剂、制剂的0.5％至5.0wt％量的流动剂和制剂的0.5％至5.0wt％量的润滑剂，所述制剂通过包括以下步骤的方法制备：
a.在混合器中将富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂混合；或
b.将富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂混合后，将所得的混合物压缩成块状材料或者滚压成股状材料，并将所制备的材料研磨成自由流动的颗粒；
c.将步骤a或b中形成的混合物或颗粒压缩成片剂；
其中该方法的进行不经湿法制粒或干燥。


2.制备富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物制剂的方法，所述制剂含富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的辅料，其中每个制剂单位中含富马酸替诺福韦艾拉酚胺(以替诺福韦艾拉酚胺计)的量为5％至25wt％，辅料包含制剂的70％至95％量的稀释剂、制剂的0.5％至5.0wt％量的流动剂和制剂的0.5％至5.0wt％量的润滑剂，该方法包括以下步骤：
a.在混合器中将富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂混合；
b.将该混合物压缩成片剂；
其中该方法的进行不经湿法制粒或干燥。


3.制备富马酸替诺福韦艾拉酚胺药物制剂制剂的方法，所述制剂含富马酸替诺福韦艾拉酚胺和可药用的赋形剂，其中每片中含富马酸替诺福韦艾拉酚胺(以替诺福韦艾拉酚胺计)的量为5％至25wt％，赋形剂包含制剂的70％至95％量的稀释剂和制剂的0.5％至5.0w...

【专利技术属性】
技术研发人员：常珍，安明，况斌，吕宁，张婵娟，王东冬，王艳丽，东广振，蔡琳，李晓斌，
申请(专利权)人：北京华睿鼎信科技有限公司，湖南明瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11