毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4的正向别构调节剂制造技术

本文披露了三环化合物，包括3‑(二氟甲基)‑4‑甲基嘧啶并[4',5':4,5]噻吩并[2,3‑c]哒嗪‑8‑胺化合物，这些化合物可以用作毒蕈碱型乙酰胆碱受体M

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4的正向别构调节剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月5日提交的美国临时申请号62/594,753的优先权，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。政府利益声明本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号5R01MH073676和1U19MH106839-01在政府支持下下进行。政府在本专利技术中享有一定的权利。
本披露涉及用于治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体异常相关的神经和精神障碍的化合物、组合物和方法。
技术介绍
胆碱能神经传递涉及通过结合内源性正构激动剂乙酰胆碱(ACh)激活烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)或毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)。与认知损害相关的病症，例如阿尔茨海默氏病，伴随着脑中乙酰胆碱含量的降低。这被认为是基底前脑的胆碱能神经元变性的结果，这些胆碱能神经元广泛支配脑的多个区域，包括联合皮质和海马，这些联合皮质和海马关键地涉及更高的过程。临床数据支持胆碱能机能衰退导致了患有精神分裂症的患者的认知缺陷。增加乙酰胆碱水平的努力集中于增加胆碱(乙酰胆碱合成的前体)的水平和阻断乙酰胆碱酯酶(AChE)(代谢乙酰胆碱的酶)。结果，抑制ACh水解的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂已在美国被批准用于AD患者的认知缺陷的姑息治疗，但不用于疾病调节治疗。通过给予胆碱或磷脂酰胆碱来增强中枢胆碱能功能的尝试尚未成功。AChE抑制剂已示出治疗功效，但已发现由于外周乙酰胆碱刺激而具有频繁的胆碱能副作用，这些副作用包括腹部绞痛、恶心、呕吐和腹泻。在约三分之一的治疗患者中观察到这些胃肠道副作用。此外，还发现一些AChE抑制剂，例如他克林，引起显著肝毒性，其中在约30％的患者中观察到升高的肝转氨酶。AChE抑制剂的副作用严重限制了它们的临床效用。药理学靶向胆碱能机能衰退的另一种方法是mAChR的激活，该mAChR在全身广泛表达。mAChR是A类G蛋白偶联受体(GPCR)的成员，并且包括命名为M1-M5的5种亚型。M1、M3和M5亚型主要与Gq偶联并激活磷脂酶C，而M2和M4亚型主要与Gi/o和相关的效应器系统偶联。已经在哺乳动物中枢神经系统中鉴定了这五种不同的mAChR亚型，其中它们是普遍的并且差异表达的。M1-M5在认知、感觉、运动和自主功能中具有不同的作用。因此，不希望受特定理论的束缚，据信调节参与认知功能的过程的mAChR亚型的选择性激动剂可证明是治疗精神病、精神分裂症和相关病症的优良疗法。毒蕈碱型M4受体已示出在认知加工中具有重要作用，并且被认为在包括精神分裂症在内的精神障碍的病理生理学中起主要作用。证据表明AChE抑制剂和其他胆碱能剂的最显著的不良反应是由外周M2和M3mAChR的激活介导的，并且包括心动过缓、胃肠道不适、过度流涎和出汗。相反，M4被认为是调节精神障碍(包括精神分裂症、认知障碍和神经性疼痛)中毒蕈碱型乙酰胆碱受体异常的影响的最可能的亚型。因此，相当大的努力集中于开发用于治疗这些障碍的选择性M4激动剂。不幸的是，由于对mAChRM4具有高度选择性的化合物，这些努力在很大程度上是不成功的。因此，在临床研究中测试的mAChR激动剂通过激活外周mAChR诱导一系列不良反应。为了充分了解单个mAChR亚型的生理作用并进一步探索mAChR配体在精神病(包括精神分裂症、认知障碍和其他障碍)中的治疗效用，开发mAChRM4和其他单个的mAChR亚型高选择性激活剂的化合物非常重要。由于正构ACh结合位点的高度保守性，先前尝试发现和开发对单个的mAChR亚型具有高选择性的激动剂已经失败。据信，开发在mAChR上的别构位点起作用的化合物(其从正构位点移开并且保守性较低)可以避免与靶向高度保守的正构ACh结合位点相关的问题。该方法证明在开发多种GPCR亚型的选择性配体方面非常成功。在mAChR的情况下，主要目标是开发选择性增加mAChRM4或其他mAChR亚型活性的别构配体。别构激活剂可以包括别构激动剂(其在从正构位点移开的位点起作用以在不存在ACh时直接激活受体)，以及正向别构调节剂(PAM)(其不直接激活受体但由内源性正构激动剂ACh增强受体的激活)。而且，单个分子可能具有别构增效剂和别构激动剂活性。最近，包括呫诺美林在内的毒蕈碱型激动剂已示出在动物模型中具有活性，其具有与已知抗精神病药相似的特征，但不引起强直性昏厥(Bymaster等人,Eur.J.Pharmacol.[欧洲药理学杂志]1998,356,109，Bymaster等人,LifeSci.[生命科学]1999,64,527；Shannon等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验治疗学杂志]1999,290,901；Shannon等人,SchizophreniaRes.[精神分裂症研究]2000,42,249)。进一步地，呫诺美林示出可减少阿尔茨海默氏病患者的精神病行为症状，例如妄想、多疑、声音爆发和幻觉(Bodick等人,Arch.Neurol.[精神病学档案]1997,54,465)，然而治疗引起的副作用，例如，胃肠道的影响，严重限制了这种化合物的临床效用。尽管毒蕈碱型乙酰胆碱受体研究取得了进展，但仍然缺乏如下化合物，这些化合物对M4mAChR是强有力的、有效和选择性激活剂，并且还有效治疗与胆碱能活性相关的神经和精神障碍以及涉及毒蕈碱型M4受体的疾病。
技术实现思路
在一个方面，披露了具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环、和-(CRaRb)n-Y；或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成杂环；每个Y独立地选自卤素、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2R、-NR2、-C(O)NR2、-NRC(O)R、-S(O)2NR2、-NRS(O)2R、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环；n是1、2、3、4、5、6、7、或8；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、和卤素；并且每个R独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂烷基；其中每个芳基、环烷基、杂环、和杂芳基独立地是未取代的或被一个或多个取代基取代。还披露了包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的试剂盒、以及使用这些化合物、组合物和试剂盒用于治疗哺乳动物中与毒蕈碱型乙酰胆碱受体异常相关的障碍(例如神经障碍和/或精神障碍)的方法。附图说明图1示出了毒蕈碱型乙酰胆碱受体中配体结合位点包括正构位点和别构位点的示意图。具体实施方式本文披露了毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4(mAChRM4)的正向别构调节剂(即增效剂)、其制备方法、包含其的药物组合物、以及使用其治疗与毒蕈碱型乙酰胆碱受体异常相关的神经和精神障碍的方法。这些化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171205 US 62/594,7531.一种具有式(I)的化合物，



或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环、和-(CRaRb)n-Y；
或R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成杂环；
每个Y独立地选自卤素、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-SO2R、-NR2、-C(O)NR2、-NRC(O)R、-S(O)2NR2、-NRS(O)2R、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环；
n是1、2、3、4、5、6、7、或8；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、和卤素；并且
每个R独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、和杂烷基；
其中每个芳基、环烷基、杂环、和杂芳基独立地是未取代的或被一个或多个取代基取代。


2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1是氢；并且
R2选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环、和-(CRaRb)n-Y。


3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1是氢；
R2选自C3-C6环烷基和-(CRaRb)n-Y；
n是1或2；
Ra和Rb各自是氢；并且
Y是芳基；
其中每个环烷基和芳基独立地是未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、和-(CRcRd)-Z；
Rc选自氢和羟基；
Rd选自氢和C1-C4烷基；并且
Z是C3-C6环烷基。


4.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1是氢；
R2是-(CRaRb)n-Y；
n是1；
Ra和Rb各自是氢；并且
Y是苯基；
其中该苯基被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C3-C6环烷基、和-(CRcRd)-Z。


5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成未取代的或被1、2或3个取代基取代的4元、5元、6元、或7元杂环环。


6.如权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，其各自独立地是未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：C1-C4羟基烷基和芳氧基，其中该芳基可以是未取代的或进一步被1或2个独立地选自C1-C4烷基的取代基取代。


7.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是具有式(Ia)的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
q是0、1、2、或3；并且
每个R3独立地选自卤素、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氨基烷基、杂芳基、杂环、环烷基、硫烷基、-OR、-COR、-CONR2、-SO2R、和-(CRcRd)-Z；
每个R独立地选自氢、烷基、杂芳基、杂环、卤代烷基、芳基、和芳基烷基；
Rc选自氢和羟基；
Rd选自氢和C1-C4烷基；并且
Z是C3-C6环烷基；
其中每个杂芳基、杂环、芳基、和环烷基独立地是未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、和C1-C4烷基。


8.如权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
q是1或2；并且
每个R3独立地选自C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、和-(CRcRd)-Z。


9.如权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(4-(((3-(二氟甲基)-4-甲基嘧啶并[4',5':4,5]噻吩并[2,3-c]哒嗪-8-基)氨基)甲基)苯基)丙-2-醇；
3-(二氟甲基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-甲基嘧啶并[4',5':4,5]噻吩并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·W·林斯利，P·J·康恩，D·W·恩格尔斯，J·L·恩格尔斯，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：发明
国别省市：美国;US