一种酶法合成头孢克洛的方法技术

本发明专利技术提供一种酶法合成头孢克洛的方法，包括以下步骤：将7‑氨基‑3‑氯‑头孢烯酸加入混合溶剂中，调节pH至8.1‑8.3，加入固定化头孢克洛合成酶，加入D‑对苯甘氨酸甲酯盐酸盐和D‑苯甘氨酸甲酯，进行酶催化合成反应，反应结束后分离出反应液和固定化头孢克洛合成酶，得头孢克洛粗品，重结晶，得头孢克洛产品；其中，所述混合溶剂包括甲醇、戊二醛和可溶性磷酸盐。本发明专利技术提供的制备方法，不需要控制反应过程的pH值，且显著提高了反应中回收酶的循环使用次数，制得的头孢克洛产品的纯度可达99％以上，松密度可达6.2g/mL以上，回收酶的循环使用次数可达200次，简化了生产工艺，降低了生产成本，适合大规模工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种酶法合成头孢克洛的方法
本专利技术涉及医药化工生产
，尤其涉及一种酶法合成头孢克洛的方法。
技术介绍
头孢克洛是由美国礼来公司研制的第二代口服头孢菌素类抗生素药物，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用，具有高效、广谱、化学稳定性良好和临床安全性好的优点，现广泛应用于细菌感染的治疗领域，多年来一直稳居口服头孢类抗生素全球销售额之最。目前，已报道的合成头孢克洛的方法主要是采用化学合成法，基本都是以7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸(7-ACCA)作为关键中间体进行合成的，其主要存在存在工艺复杂、成本高、污染大、溶剂残留高与收率低等问题。随着生物技术的不断进步，采用生物酶催化合成头孢克洛的技术也得到了快速发展。与化学合成法相比，生物酶催化法由于酶的特异性和专一性，具有合成转化率高、对环境友好、生产成本低等优点。但是，生物酶催化法合成头孢克洛过程中，由于头孢克洛是在生物酶存在的条件下不断结晶生成的，因此，得到的头孢克洛中往往夹杂合成酶以及合成中的侧链物质，导致合成的头孢克洛的纯度不够高，且反应后酶的活性下降较快，导致本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酶法合成头孢克洛的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤一、将7-氨基-3-氯-头孢烯酸加入混合溶剂中，调节pH至8.1-8.3，加入固定化头孢克洛合成酶，混合均匀，加入D-对苯甘氨酸甲酯盐酸盐和D-苯甘氨酸甲酯的侧链混合物，进行酶催化合成反应，反应结束后分离反应液和固定化头孢克洛合成酶，得头孢克洛粗品；/n步骤二、将所述头孢克洛粗品重结晶，得头孢克洛产品；/n其中，所述混合溶剂包括甲醇、戊二醛和可溶性磷酸盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种酶法合成头孢克洛的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将7-氨基-3-氯-头孢烯酸加入混合溶剂中，调节pH至8.1-8.3，加入固定化头孢克洛合成酶，混合均匀，加入D-对苯甘氨酸甲酯盐酸盐和D-苯甘氨酸甲酯的侧链混合物，进行酶催化合成反应，反应结束后分离反应液和固定化头孢克洛合成酶，得头孢克洛粗品；
步骤二、将所述头孢克洛粗品重结晶，得头孢克洛产品；
其中，所述混合溶剂包括甲醇、戊二醛和可溶性磷酸盐。


2.如权利要求1所述的酶法合成头孢克洛的方法，其特征在于，所述混合溶剂包括如下质量百分含量的组分：甲醇0.5-10％，戊二醛0.5-1％，可溶性磷酸盐0.1-1％，余量为水。


3.如权利要求1或2所述的酶法合成头孢克洛的方法，其特征在于，所述可溶性磷酸盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾中至少一种；和/或
所述固定化头孢克洛合成酶为固定化青霉素酰化酶。


4.如权利要求1或2所述的酶法合成头孢克洛的方法，其特征在于，所述7-氨基-3-氯-头孢烯酸与混合溶剂的质量体积比为6:45-55，其中质量的单位为克，体积的单位为毫升。


5.如权利要求1所述的酶法合成头孢克洛的方法，其特征在于，所述侧链混合物中D-苯甘氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锁庆，龚俊波，刘荣亮，胡利敏，杨梦德，张立斌，魏阔，贾全，魏宝军，田洪年，胡少华，
申请(专利权)人：天津大学，华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：天津;12